DNA重復(fù)序列在人類基因組中是很常見的。重復(fù)序列已經(jīng)被提出作為一種進(jìn)化機(jī)制，但是它們可能與人類疾病相關(guān)?，F(xiàn)在，馬克斯-普朗克分子遺傳學(xué)研究所和Charité – Universit?tsmedizin Berlin的科學(xué)家已經(jīng)證明，DNA重復(fù)序列是否與人類疾病相關(guān)，取決于它們?cè)诨蚪M中的位置，序列重復(fù)可能導(dǎo)致形成新的功能單位——稱為拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域(TADs)。

　　在《Nature》雜志上發(fā)表的一篇論文中，研究人員描述了不同大小的DNA重復(fù)序列，是如何產(chǎn)生新的TADs，重復(fù)的基因如何可以獲得新的功能。這種機(jī)制是“進(jìn)化過程中如何出現(xiàn)新的基因功能”的一種可能機(jī)制，并且對(duì)于人類遺傳突變的解釋，具有深遠(yuǎn)的影響。

　　拓?fù)湎嚓P(guān)的結(jié)構(gòu)域(簡(jiǎn)稱TADs)是基因組中空間分離的區(qū)域。它們是長(zhǎng)度為一百萬個(gè)堿基的DNA片段，包含一個(gè)或多個(gè)基因以及它們的調(diào)控元件(稱為增強(qiáng)子)。后者控制著一個(gè)基因何時(shí)、在哪些細(xì)胞中被打開或關(guān)閉。TADs通過邊界元素彼此相互分離，這樣一段TAD中的基因活性就與鄰近TADs中的基因活性無關(guān)。

　　通過研究SOX9基因區(qū)域中各種大小不同的重復(fù)片段，馬克斯-普朗克分子遺傳學(xué)研究所發(fā)育&疾病研究小組的科學(xué)家們，發(fā)現(xiàn)了TADs一個(gè)以前未知的功能。SOX9基因負(fù)責(zé)一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，這個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于骨骼和男性性發(fā)育具有重要的作用。通過分析基因組的三維結(jié)構(gòu)，研究人員證明兩個(gè)大的TADs位于SOX9基因區(qū)。其中一個(gè)TAD包含了SOX9基因及其調(diào)控元件;另外一個(gè)TAD包含兩個(gè)基因——KCNJ2和KCNJ16，兩個(gè)鉀通道及其調(diào)控元件。

　　各種類型的重復(fù)

　　在SOX9基因區(qū)域中的重復(fù)會(huì)導(dǎo)致完全不同的臨床現(xiàn)象。為了理解這些差異，研究人員調(diào)查了三個(gè)重復(fù)，它們都包括SOX9基因的調(diào)控元件以及其他各種長(zhǎng)度的DNA片段。

　　所檢測(cè)的第一個(gè)重復(fù)可導(dǎo)致人類從女性到男性的性別反轉(zhuǎn)。盡管受影響的個(gè)體擁有兩個(gè)X染色體，但在形態(tài)上卻是男性?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這種重復(fù)僅影響發(fā)生在SOX9 TAD內(nèi)的DNA和調(diào)控元件。然而，令人驚訝的是，更大的重復(fù)——包括這個(gè)區(qū)域、但卻延伸到鄰近的基因KCNJ2和kcnj16從而包含相鄰TAD的片段，卻對(duì)性別決定沒有臨床效果。相比之下，更大的重復(fù)——不僅包含SOX9中的非編碼DNA而且也包含相鄰的KCNJ2基因，可導(dǎo)致Cooks綜合征，這是一種遺傳性的手/腳異常，特征是沒有指甲、手指和腳趾縮短。

　　TAD內(nèi)和TAD間的重復(fù)

　　這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人Stefan Mundlos 指出：“我們必須區(qū)分TAD內(nèi)和TAD間重復(fù)，這取決于它們的位置。在性別反轉(zhuǎn)的情況下，TAD內(nèi)的調(diào)控元件(TAD內(nèi))是重復(fù)的，而且效果依然限于該TAD。因此，只有該TAD中的基因是錯(cuò)誤調(diào)控的，這意味著它被激活太多或太少。在SOX9基因的情況下，該基因的活性是增加的，從而導(dǎo)致男性性別的發(fā)育，即使受影響的個(gè)體從基因方面來說是女性。”

　　因?yàn)門ADs在功能上是彼此相互分離，所以TAD內(nèi)重復(fù)只影響一個(gè)TAD，對(duì)相鄰的TADs并沒有影響。相反，在TAD間重復(fù)的情況下，不僅SOX9區(qū)的調(diào)控元件是重復(fù)的，而且兩個(gè)TADs之間的邊界也是重復(fù)的。重復(fù)的邊界定義了一個(gè)新的TAD(稱為neo-TAD)，其包括基因組的重復(fù)區(qū)域，并使它從其余基因組分離開來。

　　Mundlos說：“一個(gè)neo-TAD的影響，取決于它包含的基因組元件。如果neo-TAD只包含調(diào)控元件，但沒有基因，那么它對(duì)機(jī)體沒有影響。鄰近基因規(guī)避了TAD邊界的調(diào)控元件，并且不受影響。然而，如果一個(gè)neo-TAD包含兩個(gè)調(diào)控元件和來自鄰近TAD的基因，那么后者就能被neo-TAD內(nèi)的調(diào)控元件(增強(qiáng)子)調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致基因錯(cuò)表達(dá)，這可能會(huì)引發(fā)異?；蚣膊?。

　　具有基因和調(diào)控元件的TAD重復(fù)

　　這正是研究人員研究的第三種重復(fù)的情況，其會(huì)引發(fā)Cooks綜合征。這種新的TAD不僅包含了SOX9基因的調(diào)控元件，而且也包含KCNJ2基因的一份拷貝。然后，在neo-TAD中的KCNJ2基因被SOX9基因的調(diào)控元件所調(diào)控。因此，在發(fā)育過程中它在錯(cuò)誤的時(shí)間和錯(cuò)誤的組織中被激活，從而引起了與此綜合征相關(guān)的異常。

　　通過將TAD結(jié)構(gòu)用于遺傳變異的解釋，科學(xué)家們可以對(duì)基因突變的影響做出較之以前更為精確的預(yù)測(cè)。例如，這涉及到導(dǎo)致遺傳性疾病的重復(fù)以及癌細(xì)胞中的改變，其中重復(fù)經(jīng)常發(fā)生。

　　重復(fù)是進(jìn)化的一種驅(qū)動(dòng)力。一個(gè)基因的重復(fù)可使得它的副本發(fā)展出與原來基因不同的新屬性，這仍然不受這個(gè)過程的影響。通過啟用neo-TADs中的調(diào)控元件和基因重復(fù)的新組合，這些重復(fù)可能代表著新基因功能出現(xiàn)的一種進(jìn)化機(jī)制。

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