導讀

　　《Nature Cell Biology》期刊在線發(fā)表一篇文章，揭示了一個有趣現(xiàn)象：營養(yǎng)匱乏條件下培養(yǎng)的細菌會影響其宿主長胖!更重要的是，研究團隊首次圍繞“環(huán)境-細菌-宿主”3個因素，解析了這一現(xiàn)象背后的分子機制。生物探索有幸采訪到文章通訊作者、美國貝勒醫(yī)學院(Baylor College of Medicine)終身教授王萌及其學生、文章一作林致均博士，請她們?yōu)槲覀兎窒砹诉@一最新研究。

　　微生物廣泛存在于我們自身以及賴以生存的環(huán)境中，無論種類還是數(shù)量，它們都遠超我們的想象。更重要的是，它們與我們的健康息息相關。但是，微生物如何影響宿主健康?如何感知外界環(huán)境?這是科學家們一直“癡情”于這些微小生命體的原因。

　　4月24日，《Nature Cell Biology》期刊在線發(fā)表一篇題為“Microbial metabolites regulate host lipid metabolism through NR5A–Hedgehog signalling”的文章，從全新的角度首次解析了環(huán)境和細菌之間的相互作用對宿主脂肪代謝的影響。

　　她們發(fā)現(xiàn)，當營養(yǎng)匱乏時，細菌自身的生理代謝會受到影響，從而進一步導致其宿主線蟲長胖!這意味著，細菌因為環(huán)境而發(fā)生的變化，會直接作用于宿主，對其脂肪代謝產(chǎn)生明顯的影響。

　　為什么宿主會變胖?它對人類飲食有什么指示意義?對此，生物探索有幸采訪到文章通訊作者、美國貝勒醫(yī)學院(Baylor College of Medicine)終身教授王萌及其學生、文章一作林致均博士。

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　　最新研究：細菌缺乏營養(yǎng)，導致宿主長胖?!

　　為了弄清楚環(huán)境(營養(yǎng))如何通過改變細菌代謝影響宿主健康，王萌教授帶領團隊選取野生型的大腸桿菌 (E. coli)及其宿主秀麗隱桿線蟲 (C. elegans)為研究材料。她們在兩種不同的營養(yǎng)環(huán)境下(營養(yǎng)充足的LB培養(yǎng)基、營養(yǎng)匱乏的M9培養(yǎng)基)培養(yǎng)細菌。隨后，將兩種環(huán)境下培養(yǎng)的細菌提供給它們的宿主秀麗隱桿線蟲。

　　“結(jié)果非常有趣。”王萌教授表示，“我們發(fā)現(xiàn)，盡管線蟲的攝取能量不變，但是和營養(yǎng)匱乏培養(yǎng)的細菌生活在一起的線蟲變胖了!它們體內(nèi)的脂肪含量提高了兩倍多!”

　　為什么會長胖?

　　第一步：環(huán)境(營養(yǎng)匱乏)對細菌的影響

　　根據(jù)全代謝組分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)匱乏會導致細菌生化代謝產(chǎn)生顯著的變化，特別是糖代謝和氨基酸代謝。但是，并不是所有的變化都會對宿主脂肪代謝產(chǎn)生影響，而是當營養(yǎng)匱乏導致細菌缺乏甲硫氨酸(methionine)才會引發(fā)肥胖現(xiàn)象。

　　具體而言，甲硫氨酸的缺乏會影響細菌的單碳代謝循環(huán)，造成甜菜堿(betaine)、高半胱氨酸(homocycteine)、甲硫氨酸(methionine)、二甲甘油酸 (dimethylglycine)缺乏。

　　第二步：細菌進一步影響宿主脂肪代謝

　　細菌代謝產(chǎn)物的缺失會導致宿主線蟲無法有效的合成膽堿磷酯(phosphatidylcholine)。正常情況下，膽堿磷酯是非常重要的信號分子，負責激活核激素受體NHR-25。被活化的NHR-25會進一步調(diào)節(jié)下游的hedgehog信號通路，通過影響線粒體的活性來控制脂肪的儲存。

　　所以，當特異的膽堿磷酯不足，NHR-25就無法激活，進一步連累下游Hedgehog信號通路，導致宿主線粒體的形態(tài)和機能受到影響，最終引發(fā)脂肪大幅度累積。

　　營養(yǎng)匱乏時，細菌代謝發(fā)生改變，導致甲硫氨酸缺乏，轉(zhuǎn)而影響宿主無法有效合成特定的膽堿磷酯。對于宿主而言，膽堿磷酯的缺乏會影響機體NHR-25/Hedgehog信號通路，從而影響線粒體的形態(tài)和機能，最終引發(fā)脂肪累積。

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　　線粒體：細菌和宿主信息交流的橋梁

　　王萌教授團隊發(fā)現(xiàn)，細菌的代謝產(chǎn)物進入線蟲體內(nèi)之后，經(jīng)過一系列生化反應和NHR-25/Hedgehog信號通路，會影響線粒體的形態(tài)。作為脂肪代謝的重要場所，線粒體形態(tài)和脂肪含量之間存在很高的相關性：

　　當線粒體變成細長的條狀時，脂肪含量降低;當線粒體變成斷裂的點狀時，脂肪含量上升。

　　線粒體至今仍然保持有許多細菌的特性，例如擁有自己的基因組、雙層膜以及一些類似的生化代謝反應。林博士表示：“依據(jù)這一最新研究，我們大膽假設：細菌和真核細胞內(nèi)線粒體的化學信號可能具備高度保守的調(diào)節(jié)機制。細胞可以通過線粒體感應細菌的‘暗號’，從而對外界環(huán)境做出及時、快速的生理反應。”

　　這一最新研究揭示，線粒體可以扮演細菌和宿主真核細胞之間的一個重要橋梁，協(xié)助它們完成代謝信息的交流。這將為線粒體功能的研究帶來觀念上的顛覆性改變。

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　　細菌如何“就餐”?取決于環(huán)境

　　對于人類而言，我們每天需要補充多種食物。在我們享用這些外界營養(yǎng)的同時，寄居于腸道內(nèi)的細菌們同樣也在感知環(huán)境的變化，從而調(diào)整它們的基因表達、代謝反應，以便快速的適應新環(huán)境，更好的生存下去。細菌代謝反應的變化會產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物會反過來影響人類。

　　林博士表示，在營養(yǎng)豐富的條件下，細菌就像是去“餐廳用餐”，它們可以直接通過“點餐”吸收環(huán)境中的氨基酸、糖類、脂類等高分子量的有機物質(zhì)。相反，營養(yǎng)匱乏時，細菌只能“在廚房里自己烹飪”，從無機的小分子一步步合成有機的大分子，以此滿足自身生存繁衍的需求。

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　　相比于宿主，細菌“提前感知”環(huán)境

　　采訪中，王萌教授告訴生物探索：“細菌應對營養(yǎng)匱乏而產(chǎn)生的代謝改變，會讓宿主累積脂肪。如果讓宿主什么都不吃，細菌引發(fā)的脂肪累積會提高其生存機會。”而且，在營養(yǎng)匱乏的環(huán)境下，雖然宿主還沒有挨餓，但是細菌已經(jīng)提前預知環(huán)境變化，并在食物充足時就開始累積脂肪，提前做好準備。這種“預知適應性反應”(predictive adaptive response)有利于宿主的生存，包括人類。

　　“抗戰(zhàn)時期，母親在饑荒、營養(yǎng)不良時生下的寶寶，若是后來營養(yǎng)條件轉(zhuǎn)為充足，他/她比其他人更容易發(fā)生肥胖、血糖不耐癥或二型糖尿病等代謝疾病。”林博士解釋道，“所以，當預知適應性反應所預測的未來環(huán)境變化和現(xiàn)實相同時，細菌的提前準備對宿主而言就是有益的;不過，如果預測和現(xiàn)實出現(xiàn)偏差，則會變成負面效果。”

　　總而言之，細菌對外界環(huán)境的感知會轉(zhuǎn)化成代謝信號，進而協(xié)助宿主應對環(huán)境的脅迫，使其具備更好的適應生存能力。

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　　因為它們與我們共生，所以前景、意義非凡

　　微生物無處不在，居住在體表或者腔道的微生物群可以協(xié)助宿主構(gòu)建免疫系統(tǒng)，共同防御外來致病性微生物。除了影響免疫力之外，腸道微生物還被證實會影響代謝、藥效、心情等等。微生物參與食物、藥物的分解，影響宿主的吸收效率，它們的代謝產(chǎn)物還會間接影響神經(jīng)細胞，一旦失衡易導致抑郁、焦慮、食欲下降等后果。

　　正是因為如此密不可分的依賴關系，越來越多的科學家們對微生物“上心”。作為其中的一員，王萌教授更側(cè)重于關注 “共生關系”，她認為共生性微生物群對于機體而言非常重要，并從以下3個方面闡述了微生物研究未來的趨勢和方向：

　　第一，解析個體微生物的差異，助力精準醫(yī)療。已有研究表明，因為共生微生物的不同，同樣的基因治療可能會產(chǎn)生截然不同的效果。很多情況下，個體之間微生物的差異遠大于基因組差異。

　　第二，趨利避害，篩選有益的共生微生物。微生物群體種類、數(shù)量繁多，如何從其中篩選出對我們有益的種類?如何規(guī)避有害群體?這些問題的解答能夠為健康保健提供線索。

　　第三，尋找新的微生物和它們的代謝產(chǎn)物，促進健康。未來，我們可以通過發(fā)現(xiàn)新的微生物群結(jié)構(gòu)、特定物種、代謝產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)微生物群的動態(tài)平衡，促進宿主健康，甚至于防治疾病。

　　“無論是醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、保健食品，甚至于環(huán)境保護，微生物都會有很大的應用前景。”林博士強調(diào)。

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　　研究微生物，因為未知而有趣

　　借助于顯微鏡，科學家們才能看到一個和肉眼所見完全不一樣的世界，里面充滿了未知和樂趣。“從提出新問題，設計新的實驗體系，到最后弄清楚多組織間的信號轉(zhuǎn)導分子通路，這是我們做得很過癮的一個研究，發(fā)現(xiàn)細菌和線粒體的交流機制很出乎我們的意料。”王萌教授如此評價道。

　　林博士認為，只要心細膽大，就會覺得微生物很好玩。她坦言，微生物很敏感、脆弱，做實驗需要特別細心、謹慎地照顧它們。

　　采訪最后，談及關注微生物的機緣，王萌教授回答說：“微生物存在于我們體內(nèi)。通過研究這些細微生命體，找到能夠提高正常人群基礎健康水平的方法，這對于每一個人而言都是有意義的。更深一層次看待，提高健康水平對于預防、對抗疾病的發(fā)生和發(fā)展也是一個行之有效的辦法。”

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