5月18日，國際學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)同時在線發(fā)表兩篇兩項(xiàng)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)重大科研成果，分別由中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海科技大學(xué)領(lǐng)銜，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院共同完成。
中科院上海藥物所領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)成功解析人源胰高血糖素受體(GCGR)全長蛋白的三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體蛋白不同結(jié)構(gòu)域?qū)ζ浠罨恼{(diào)控機(jī)制;上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)成功解析人源胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)七次跨膜區(qū)晶體結(jié)構(gòu)，揭示了其別構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)理。
G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor， GPCR)是人體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)家族，也是最大的藥物靶標(biāo)蛋白家族，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點(diǎn)。GPCR可分為A、B、C和F等四種類型，B型GPCR共有15個成員受體。其中，此次獲得重大突破的兩個受體分別是胰高血糖素受體(glucagon receptor， GCGR)和胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor， GLP-1R)，它們對于維持人體血糖水平起到重要調(diào)節(jié)作用。
GCGR參與調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)，是治療2型糖尿病的重要靶點(diǎn)。上海藥物所吳蓓麗、王明偉和蔣華良分別領(lǐng)銜的三個課題組通過多學(xué)科的緊密合作，成功解析了全長GCGR蛋白結(jié)合了同時與一種小分子變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(NNC0640)和一個拮抗性抗體的(mAb1)抗原片段結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，GCGR連接胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域的肽段通過其構(gòu)象變化在受體活化調(diào)控中扮演關(guān)鍵角色。
“雖然只含12個氨基酸，但這個Stalk連接肽卻發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，即充當(dāng)‘開關(guān)’進(jìn)而調(diào)控受體功能。”吳蓓麗感嘆于這個神奇開關(guān)的精細(xì)與高效。
GLP-1R是國際公認(rèn)的2型糖尿病治療靶標(biāo)，目前已有多個靶向該受體的多肽藥物上市，但是，由于多肽藥物必須注射使用的缺陷，靶向GLP-1R的小分子口服藥物一直是國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所、中科院上海藥物所和復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院等開展聯(lián)合攻關(guān)，突破了GLP-1R在天然狀態(tài)下異常不穩(wěn)定、重組表達(dá)產(chǎn)量低的瓶頸，借助小分子拮抗劑進(jìn)一步穩(wěn)定受體蛋白，首次獲得了該受體七次跨膜區(qū)(非活化狀態(tài))的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.7埃。同時，科學(xué)家們推測了GLP-1R所屬的B型G蛋白偶聯(lián)受體家族可能的活化方式。這些發(fā)現(xiàn)為研發(fā)靶向GLP-1R的小分子口服藥物提供了重要線索。
“GLP-1R 結(jié)構(gòu)的解析，是我25年從事GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的重要成果之一，是iHuman研究所科研團(tuán)隊(duì)在人體細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。”上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所所長Raymond C. Stevens自豪地說。
據(jù)悉，《自然》雜志近期集中發(fā)表4篇關(guān)于B類GPCR結(jié)構(gòu)與功能研究的重大突破，其中半壁江山來自于上海科創(chuàng)中心建設(shè)核心區(qū)——張江高科技園區(qū)的聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)。
“這兩項(xiàng)工作彰顯了多學(xué)科交叉、多技術(shù)融合和‘大兵團(tuán)’協(xié)作的優(yōu)勢，對于未來開展世界前沿科學(xué)研究，搶占國際競爭制高點(diǎn)具有很高的借鑒價值”，上海藥物所所長蔣華良將這兩項(xiàng)突破視作邁向GPCR研究黃金時代的新起點(diǎn)。
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