馮小剛電影《非誠(chéng)勿擾2》中，孫紅雷扮演的李香山因患黑色素瘤離開(kāi)人世，讓很多人知道了這種疾病。9月27日，《Nature》期刊最新發(fā)表一篇文章，揭示了黑色素瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因，并提供了一個(gè)側(cè)面攻擊策略，找到新的治療靶點(diǎn)。

　　和電影里黑色素瘤基本治不好的情節(jié)設(shè)定不一樣，近年來(lái)，得益于靶向治療(BRAF抑制劑、MEK抑制劑)和免疫療法(PD-1、CTLA4抗體)的獲批上市，黑色素瘤已經(jīng)成為所有惡性腫瘤中治療模式變化最快的瘤種，晚期患者的生存率得到了顯著改善。但是，這些治療策略卻面臨著耐藥性問(wèn)題，大多數(shù)患者都有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　這是為什么呢?近期，賓夕法尼亞大學(xué)和Wistar研究所的科學(xué)家們找到了黑色素瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因——雖然聯(lián)合療法能夠阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)的主要途徑，但是這些狡猾的細(xì)胞會(huì)繞過(guò)這些封鎖，利用其它的通路繼續(xù)生長(zhǎng)、擴(kuò)散。

　　“腫瘤細(xì)胞很聰明。”文章共同通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院生物學(xué)郭巍教授(Wei Guo)表示，“一旦第一個(gè)途徑被藥物阻斷了，它們會(huì)轉(zhuǎn)向其他途徑，從而導(dǎo)致疾病‘卷土重來(lái)’，甚至于更兇猛。”

　　靶向治療的瓶頸：腫瘤耐藥性

　　約一半的黑色素瘤源于BRAF基因的突變。BRAF是MAPK/ERK信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白激酶，一旦發(fā)生突變，會(huì)過(guò)度活躍，從而導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)。

　　所以，科學(xué)家研發(fā)出抑制BRAF的靶向藥物，并取得了一定的療效。但是，并不是所有的患者都響應(yīng)該藥物，而且即便是療效明顯的患者，也幾乎都不可避免地出現(xiàn)了耐藥性問(wèn)題。

　　為了提高BRAF抑制劑的效果，科學(xué)家們又鎖定了MAPK/ERK信號(hào)通路中另一個(gè)關(guān)鍵酶——MEK，并開(kāi)發(fā)出MEK抑制劑。BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯(lián)合用藥，是迄今為止治療晚期黑色素瘤的最佳治療方案之一。但是，這些效果都是暫時(shí)的。

　　腫瘤的狡猾 VS人類的智慧

　　幾年前，郭巍教授和其博士后Hezhe Lu發(fā)現(xiàn)，相比于其他腫瘤細(xì)胞，具備耐藥特性的黑色素瘤細(xì)胞更具有侵略性。為了解析耐藥性發(fā)生的原因，郭巍教授和團(tuán)隊(duì)分析了BRAF抑制劑或者BRAF/MEK抑制劑組合治療前后腫瘤細(xì)胞的變化。

　　他們發(fā)現(xiàn)， 僅僅使用BRAF抑制劑會(huì)重新激活ERK(位于主要信號(hào)通路中BRAF的下游)，從而瓦解藥物對(duì)腫瘤的抑制作用。

　　但是，在與Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任Meenhard Herlyn、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院病理學(xué)徐小威教授(Xiaowei Xu)團(tuán)隊(duì)合作中，卻找到了不一樣的機(jī)制——在許多細(xì)胞系和患者腫瘤樣本(對(duì)聯(lián)合治療產(chǎn)生耐藥性)中， ERK并未被激活。相反，另一條由PAK酶調(diào)控的平行通路被激活了。

　　最新研究表明，利用PAK抑制劑治療對(duì)聯(lián)合療法產(chǎn)生抗性的腫瘤細(xì)胞，能夠重新壓制它們。當(dāng)研究人員上調(diào)PAK蛋白表達(dá)量，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)靶向MAPK通路的抑制劑產(chǎn)生更大的抗藥性。PAK蛋白能夠通過(guò)保護(hù)細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞凋亡等多種不同的方式，保護(hù)腫瘤細(xì)胞的“茁壯成長(zhǎng)”。

　　有意思的是，當(dāng)研究人員試圖將PAK抑制作為一種抵抗腫瘤的策略時(shí)，卻沒(méi)有取得預(yù)期的效果。“似乎只有當(dāng)ERK通路被抑制時(shí)，PAK蛋白才會(huì)‘蘇醒’。只有在這種情況下，使用PAK抑制劑，才能看到效果。” 郭巍教授強(qiáng)調(diào)道。

　　對(duì)抗腫瘤復(fù)發(fā)的新策略

　　由PAK酶家族控制的信號(hào)通路有望成為黑色素瘤治療的新靶點(diǎn)。而這一最新研究對(duì)于開(kāi)發(fā)和正確使用PAK抑制劑有著重要指示意義。

　　“我們的研究提供了一個(gè)側(cè)面攻擊策略，用于阻止黑色素瘤細(xì)胞重新連接信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的能力。” Meenhard Herlyn主任認(rèn)為，“當(dāng)癌癥變得狡猾時(shí)，我們需要更加機(jī)智。”

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