導(dǎo)讀

　　美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個基因上的弱點(diǎn)，可以讓腫瘤醫(yī)生消滅多種抗藥性類型的癌癥。近期在線發(fā)表在Nature上的這項發(fā)現(xiàn)表明，如果能在人類患者身上得到證實(shí)，就有可能找到一種有效預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的新方法。

　　舊金山分校研究人員的這一新發(fā)現(xiàn)是基于7年前被發(fā)現(xiàn)的“耐藥株細(xì)胞(persister cells)。

　　腫瘤學(xué)家通常認(rèn)為抗藥性是癌癥基因進(jìn)化的結(jié)果。然而在2010年，馬薩諸塞州總醫(yī)院癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，逃避癌癥治療可能不需要新的基因突變：腫瘤內(nèi)癌細(xì)胞的小團(tuán)體，被稱為“耐藥株細(xì)胞”——在治療時處于休眠狀態(tài)使得它們能夠生存下來，然后恢復(fù)和產(chǎn)生新的癌癥生長。非遺傳耐藥性常出現(xiàn)在腫瘤病人身上，這些自然高抗藥性的細(xì)胞是解釋這一現(xiàn)象的有力候選者。

　　尋找耐藥株細(xì)胞生物學(xué)弱點(diǎn)

　　為了尋找耐藥株細(xì)胞的生物學(xué)弱點(diǎn)，舊金山分校的Matthew Hangauer博士和他的同事利用RNA測序，尋找從大劑量治療藥物拉帕替尼處理下，存活9天的乳腺癌耐藥株細(xì)胞和未處理的乳腺癌細(xì)胞株之間基因活性的差異。他們發(fā)現(xiàn)，耐藥株細(xì)胞有較高水平的典型間充質(zhì)細(xì)胞(構(gòu)成骨、軟骨、肌肉、脂肪細(xì)胞)基因活性，但在細(xì)胞抵御氧化壓力的某些必要基因上不活躍。

　　而在今年早些時候，這篇文章的一些共同作者就曾參與發(fā)表過一篇Nature，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)狀態(tài)的癌細(xì)胞易發(fā)生氧化細(xì)胞死亡(ferroptosis)，表明這種途徑可以通過阻斷酶谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)觸發(fā)。

　　Hangauer博士說：“現(xiàn)在將我們的發(fā)現(xiàn)連接起來就是：耐藥株細(xì)胞有很強(qiáng)的間充質(zhì)樣基因表達(dá)標(biāo)簽，這提出了問題——耐藥株細(xì)胞在癌癥治療下的生存能力是否也取決于Gpx4?”

　　Gpx4抑制化合物可殺死耐藥株細(xì)胞

　　到目前，研究小組發(fā)現(xiàn)，Gpx4抑制化合物可以在實(shí)驗室選擇性地殺死經(jīng)過藥物治療的乳腺癌耐藥株細(xì)胞，而在未經(jīng)治療的乳腺癌細(xì)胞和正常乳腺細(xì)胞沒有明顯的影響。然后，作者將這一發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到多種不同類型的癌癥，包括黑色素瘤、肺癌和卵巢癌。在每一種情況下，在腫瘤細(xì)胞系的實(shí)驗表明，在經(jīng)過治療的耐藥株細(xì)胞中Gpx4抑制劑藥物觸發(fā)氧化細(xì)胞死亡，但在未經(jīng)處理的癌細(xì)胞中則不會。

　　“我們一直假設(shè)我們的觀察結(jié)果是針對乳腺癌的，但是我們決定測試其他腫瘤類型，并且很高興看到這一點(diǎn)在所有的腫瘤中都有效。這是非常罕見的事情”，Hangauer博士繼續(xù)說：“我們還發(fā)現(xiàn)，它超越了最初用于抗癌的特定藥物，表明這可能是一種通用的策略，以消除癌癥逃避治療和未來復(fù)發(fā)的能力。”

　　為了在人類中治療抗藥性癌癥，研究人員在實(shí)驗室小鼠身上進(jìn)行了臨床前試驗。用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)讓人黑素瘤細(xì)胞中的GPx4基因滅活，這些細(xì)胞移植到小鼠形成缺乏Gpx4酶的腫瘤，然后用黑色素瘤的靶向藥物處理小鼠以縮小腫瘤。他們發(fā)現(xiàn)，對照的腫瘤很快復(fù)發(fā)，但缺乏Gpx4的腫瘤永遠(yuǎn)不會再長。

　　Gpx4抑制化合物的治療前景

　　這些結(jié)果表明，結(jié)合腫瘤的靶向治療與Gpx4抑制劑消除耐藥株細(xì)胞的能力，可能是在多種人類癌癥中預(yù)防復(fù)發(fā)的一個非常有前途的方法。

　　Hangauer博士強(qiáng)調(diào)目前Gpx4抑制化合物還不能有效地滲透組織，開發(fā)可以用來殺死人類癌癥患者中耐藥株細(xì)胞的新化合物，是未來研究的重點(diǎn)。Hangauer博士強(qiáng)調(diào)了要注意的是：完全阻斷Gpx4在動物中是劇毒的。然而，可以設(shè)計一個Gpx4靶向藥物，在不損害人類患者其他細(xì)胞前提下，用局部有效劑量消除耐藥株細(xì)胞。

　　文章的通訊作者M(jìn)cManus博士說：“目前花了數(shù)十億美元的努力來生產(chǎn)殺死特定癌細(xì)胞的小分子，但這些治療方法的普遍錯誤是，即使在最順利的情況下，醫(yī)生通常只能說‘緩解’，因為發(fā)生的事情往往是慢性癌癥反彈。而此項研究是確定一個廣泛的作用，找到了很多不同癌癥的獨(dú)特基因漏洞，這讓我們最終能夠100%消除患者的癌癥、防止復(fù)發(fā)。”

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