幾十年來，科學(xué)家們一直在尋找一種能將酪氨酸從細胞骨架的重要部分分離出來的酶?，F(xiàn)在荷蘭和法國的學(xué)者同時確定了這個神秘的作用因子，這對于理解細胞的功能和分裂，以及癌癥至關(guān)重要。相關(guān)研究結(jié)果于11月16日同期在線發(fā)表在Science上。
圖片來源 荷蘭癌癥研究所
所謂的細胞骨架是使細胞保持形狀，能移動到不同的位置，并通過其內(nèi)部運輸分子的結(jié)構(gòu)。其中，稱為微管的長鏈?zhǔn)羌毎羌艿闹匾M成部分，起著運輸分子的作用。
已經(jīng)有研究表明，在細胞周期關(guān)鍵的時刻，微管的運輸涉及去酪氨酸化。酪氨酸是從微管的主要組成成分——α微管蛋白尾端被刪除。在過去的40多年里，科學(xué)家們一直在尋找這個過程中的主要作用因子，但卻沒有實質(zhì)性進展，仍然不知道那種酶能脫去酪氨酸。
找到神秘的作用因子
而現(xiàn)在，荷蘭癌癥研究所的研究人員已經(jīng)找到這個神秘的作用因子，解決了難題。
Joppe Nieuwenhuis和同事利用他們最近開發(fā)的基因篩選方法，發(fā)現(xiàn)小分子血管抑制蛋白結(jié)合蛋白(small vasohibin binding protein, SVBP)是該過程的一個重要組成部分。SVBP結(jié)合到一類被稱作血管抑制蛋白(vasohibin, VASH)的蛋白上，可以讓VASH保持穩(wěn)定，由此形成的VASH/SVBP復(fù)合物有微管蛋白去酪氨酸化的活性。
Nieuwenhuis說：“這些結(jié)果是令人驚訝的，因為血管抑制蛋白被認為在細胞外發(fā)揮作用，直到最近才預(yù)測到這些蛋白可能起著酶的作用，但是并不知道它們的功能是什么。”
全基因組隨機突變解決難題
該研究團隊在每個基因只含有一個拷貝的人細胞中利用全基因組隨機突變，發(fā)現(xiàn)了這些關(guān)鍵的分子。隨后篩選出來的細胞，是由于一個隨機的突變破壞了去酪氨酸化的過程。這些細胞的微管蛋白很少有去酪氨酸化的作用，SVBP基因的突變使其失去功能。這進一步的實驗證實了SVBP基因與血管抑制蛋白之間的相互作用和它對微管蛋白去酪氨酸化的影響。
Nieuwenhuis說：“對于細胞生物學(xué)家來說，這可能是重要一步：我們發(fā)現(xiàn)了科學(xué)家們關(guān)注多年的一個難題，因為這種去酪氨酸化的過程40年前就發(fā)現(xiàn)了。此類知識可能有助進一步理解有絲分裂、細胞遷移和癌癥產(chǎn)生。人們已發(fā)現(xiàn)一些腫瘤組織的浸潤前沿——癌細胞最為活躍遷移的地方，含有大量的去酪氨酸化微管蛋白。抑制去酪氨酸化在某些條件下可能是有益的。”
法國學(xué)者同期發(fā)表類似結(jié)果
有趣的是，同一天在線刊登的一篇文章中，法國Grenoble大學(xué)和CNRS等單位的科學(xué)家用化學(xué)蛋白組學(xué)的方法也識別出了去酪氨酸化酶，并證實了大腦中的微管酪氨酸羧肽酶是血管抑制蛋白-1(vasohibin-1, VASH1)與SVBP的復(fù)合物。
法國的學(xué)者發(fā)現(xiàn)VASH1和它的同源蛋白VASH2與SVBP結(jié)合在一起時，在微管中表現(xiàn)出很強的Tyr/Phe特異性羧肽酶活性。在體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中，抑制VASH或SVBP表達會降低α-微管蛋白的去酪氨酸化水平，并且導(dǎo)致嚴重的分化缺陷。另外，在小鼠正在發(fā)育的大腦新皮質(zhì)內(nèi)，抑制VASH表達會破壞神經(jīng)元的遷移。
所以，兩項研究可謂是殊途同歸，運用不同的方法，但都證明了vasohibin/SVBP復(fù)合物是人們尋求已久的微管去酪氨酸酶。
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