2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉。獎項(xiàng)授予了美國醫(yī)學(xué)家威廉·凱林（William G. Kaelin Jr.）、英國醫(yī)學(xué)家彼得·拉特克利夫（Sir. Peter J. Ratcliffe）和美國醫(yī)學(xué)家格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza），以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制”
HIF（缺氧誘導(dǎo)因子）是轉(zhuǎn)錄因子，可響應(yīng)細(xì)胞環(huán)境中可用氧的變化，具體而言，是對氧的減少或缺氧作出反應(yīng)。 HIF信號級聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)低氧（低氧濃度狀態(tài)）對細(xì)胞的影響。缺氧常使細(xì)胞不分化。然而，低氧促進(jìn)血管的形成，并且對于胚胎和癌癥腫瘤中的血管系統(tǒng)的形成是重要的。傷口中的缺氧還促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移和上皮的恢復(fù)。通常，HIF對發(fā)展至關(guān)重要。在哺乳動物中，HIF-1基因的缺失導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡。已顯示HIF-1對軟骨細(xì)胞的生存至關(guān)重要，它可使細(xì)胞適應(yīng)骨骼生長板中的低氧條件。 HIF在人類新陳代謝的調(diào)節(jié)中起著核心作用。最近，已經(jīng)開發(fā)了幾種用作選擇性HIF脯氨酰羥化酶抑制劑的藥物
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相關(guān)產(chǎn)品
Oltipraz抑制HIF-1α激活, 這種作用具時間依賴性, 濃度≥10μM時完全廢除HIF-1α誘導(dǎo), Oltipraz抑制HIF-1α, IC50為10μM。
GN44028 是一種缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1的有效抑制劑，其IC50 值為 14 nM。GN44028 能抑制低氧誘導(dǎo)的HIF-1α 的轉(zhuǎn)錄活性，但不抑制HIF-1α mRNA 的表達(dá)，HIF-1α 蛋白的累積或HIF-1α/HIF-1β 的異緣二聚化。
EL102是HIF1α 的抑制劑，能夠抑制微管蛋白聚合和減少它的穩(wěn)定性。
PX-478 是有抗癌活性的缺氧誘導(dǎo)因子-1α (HIF-1α) 抑制劑，對一些癌細(xì)胞系 IC50 為 20-30 μM。
DMOG (Dimethyloxallyl Glycine) 是可滲透細(xì)胞，競爭型的 HIF-1α脯氨酰羥化酶 (HIF-PH) 抑制劑。
AFP464 是有活力的 HIF-1α 抑制劑, IC 50值為 0.25 μM。同時也是 aryl hydrocarbon receptor (AhR) 的激活劑。
β,β-Dimethylacrylshikonin 是從 Arnebia nobilis 中提取得到的一種萘醌衍生物，通過PI3K通路誘導(dǎo) eNOS、VEGF 和 HIF-1α 的表達(dá)，促進(jìn)血管生成。Arnebin 1 具有抗腫瘤活性。
LW6是新穎的HIF-1抑制劑，IC50值為4.4 μM。
Deoxyshikonin 從紫草 Lithospermum erythrorhizon 中分離，具有抗腫瘤活性。Deoxyshikonin增加 HMVEC-dLy 中 VEGF-C 和 VEGF-A mRNA 的表達(dá)，促進(jìn) HIF-1α 和 HIF-1β 亞基相互作用，并與 HIF 特異性 DNA 序列結(jié)合。Deoxyshikonin 在體外具有促血管生成作用。Deoxyshikonin 顯示出顯著的協(xié)同抗微生物活性, S. pneumonia (MIC =17μg/mL)，也顯示出對 MRSA 的顯著抑制活性。
PT-2385 是選擇性
HIF-2α抑制劑，Ki值小于 50 nM。HIF-2α-IN-1
HIF-2α-IN-1是一種HIF-2α 抑制劑, IC50值小于500 nM。
M1001 是一種較弱的
HIF-2α激動劑，直接與 HIF-2α PAS-B 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，Kd值為 667 nM。M1001 能夠增強(qiáng) HIF-2α-ARNT 復(fù)合體之間的穩(wěn)定性。PT2399
PT2399 是一種高效、選擇性的
HIF-2α的拮抗劑，能直接結(jié)合 HIF-2α PAS B 結(jié)構(gòu)域，IC50值為 6 nM。PT2399 具有高效的體內(nèi)抗腫瘤活性。THS-044
THS-044結(jié)合且穩(wěn)定化HIF2αPAS-B折疊狀態(tài), 調(diào)節(jié)HIF2活性。
Rac-PT2399 (Compound 10e) 是 PT2399 的消旋體，是一種有效、特異性的
HIF-2α抑制劑，IC50值為 0.01 μM。Roxadustat
Roxadustat 是一種口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑 (HIF-PHI)，通過增加內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素、改善鐵調(diào)節(jié)和降低鐵調(diào)素來促進(jìn)紅細(xì)胞生成。
BAY 87-2243 是一種有效的選擇性的 缺氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1) 抑制劑。
PT2977 是一種口服有效的，選擇性 HIF-2α 抑制劑，IC50 為 9 nM。PT2977 作為第二代 HIF-2α 抑制劑，可提高效力并改善藥代動力學(xué)特征。PT2977 有抑制透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌 (ccRCC) 作用。
IOX4 是一種選擇性 PHD2 抑制劑，IC50 值為 1.6 nM，在細(xì)胞和野生型小鼠中誘導(dǎo) HIFα 表達(dá)，可通透血腦屏障。IOX4 與 PHD2 活性位點(diǎn)的 2-氧代戊二酸 (2OG) 競爭并置換。
Vadadustat是一種新型的可滴定口服的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶 (HIF-PH) 抑制劑，目前開發(fā)用于治療貧血。
Daprodustat 是一種口服的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(HIFPH) 抑制劑，用于治療與慢性腎病相關(guān)的貧血病。
Chlorogenic acid是咖啡和茶中的主要酚類化合物。 它具有一些重要的治療作用，如抗氧化活性，抗菌，保肝，心臟保護(hù)，抗炎，解熱，神經(jīng)保護(hù)，抗肥胖，抗病毒，抗微生物，抗高血壓。
KC7F2 是一種有效的缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1 通道抑制劑，在 LN229-HRE-AP 細(xì)胞中 IC50 值為 20 μM，可用作癌癥治療劑。
Molidustat是一種新型的HIF-PH抑制劑，對PHD1, PHD2, PHD3的IC50值分別為480 nM, 280 nM和450 nM。
AKBA (Acetyl-11-keto-β-boswellic acid) 是一種從乳香中提取出的活性化合物，是新穎的 Nrf2 的活化劑。
千層紙素 (Oroxylin A) 是一種有活性的黃酮類化合物，具有較強(qiáng)的抗癌作用。
Acriflavine是用于標(biāo)記高分子量RNA的熒光染料。它也是一種局部防腐劑。
Desidustat是HIF羥化酶 (HIF hydroxylase) 的抑制劑, 來自專利專利WO 2014102818 A1化合物實(shí)例2。
Hydralazine 鹽酸鹽是直接作用的血管舒張劑，可抗高血壓。
ML228(CID-46742353)是HIF信號通路活化劑，可活化HIF以及下游EGFR。
IDF-11774 是一種新型低氧誘導(dǎo)因子 α (HIFα)-1 的抑制劑，其 IC50 值為 3.65 μM。。
SYP-5 是一種新型 HIF-1 抑制劑，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和血管生成。
IOX2 是一種特異性的脯氨酰羥化酶-2 (PHD2) 抑制劑，IC50 為 22 nM。
Paeoniflorin由白芍根提取的天然產(chǎn)物。
MK-8617 是一種低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶 1-3 (HIF PHD1-3) 的口服活性泛抑制劑，對于 PHD2 的 IC50 值為 1 nM。
JNJ-42041935是高效的，競爭性和選擇性的脯氨酰羥化酶PHD抑制劑，抑制PHD1，PHD2 和 PHD3的pKi值分別為7.91±0.04，7.29 ±0.05和7.65±0.09。
鹽酸氨基葡萄糖 (Glucosamine hydrochloride) 是一種天然產(chǎn)物。
FG-2216是HIF-PHD抑制劑，IC50值為3.9uM。
TP0463518 是一種有效的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶 (PHDs) 抑制劑，作用于人 PHD2 的 Ki 值為 5.3 nM。TP0463518 還抑制人 PHD1/PHD3，IC50 分別為 18 和 63 nM，以及猴 PHD2，IC50 值為 22 nM。
Tiloron二鹽酸鹽是第一個合成的, 小分子量化合物, 是一種口服有效的干擾素誘導(dǎo)劑, 用作抗病毒藥物。
VCE-004.8 是一種半合成，多靶點(diǎn)大麻喹啉，具有有效抗炎活性，特異性 PPARγ 和 CB2 受體雙重激動劑。VCE-004.8 可以抑制脯氨酰-羥化酶 (PHDs) 并激活HIF 通路。VCE-004.8 減弱脂肪生成并防止飲食誘導(dǎo)的肥胖。
ZINC13466751 是一種 HIF-1α/von Hippel-Lindau 相互作用的有效抑制劑，IC50 值為 2.0 μM
Acetylarenobufagin 是一種類固醇缺氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-I) 調(diào)節(jié)劑。
TM6089 是一種獨(dú)特的 PHD 抑制劑，可刺激 HIF 活性而不會產(chǎn)生鐵螯合作用，誘導(dǎo)血管生成并對缺血器官發(fā)揮保護(hù)作用。 TM6089 局部施用可增強(qiáng)血管生成，并且口服施用在表達(dá)缺氧反應(yīng)的報告載體的轉(zhuǎn)基因大鼠中刺激 HIF 活性。
ENMD-119 是 2-methoxyestradiol 的類似物，具有抗腫瘤、抗血管生成功效，在人體 HCC 細(xì)胞中，能夠抑制 HIF-1α 和 STAT3 的活性。
Prolyl Hydroxylase inhibitor 1
Prolyl Hydroxylase inhibitor 1 (Compound 15i) 是一種具有口服活性的缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF)-脯氨酰羥化酶 (PHD) 抑制劑，IC50 為 62.23 nM?？捎米骺关氀獎?/p>
Dencichin 是從三七中分到的非蛋白氨基酸，能夠抑制 HIF-prolyl hydroxylase-2 (PHD-2) 的活性。
Enarodustat 是一種有效的，可口服的 factor prolyl hydroxylase 抑制劑，EC50 of 0.22 μM；Enarodustat 已進(jìn)入臨床階段，來研究腎性貧血癥。
