D型細(xì)胞周期蛋白（D1、D2和D3）及其相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4和CDK6）是細(xì)胞周期機(jī)制的核心組成部分，可驅(qū)動細(xì)胞增殖。它們通常會在癌細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)，形成復(fù)合體（主要是Cyclin D3-CDK6復(fù)合體）。之前研究比較多的調(diào)控機(jī)制，是D- CDK4/6復(fù)合體通過磷酸化RB蛋白，釋放出了轉(zhuǎn)錄因子E2F，使細(xì)胞不斷分裂增殖。如果僅有這一條途徑，當(dāng)剔除RB蛋白之后，E2F不再被結(jié)合，原則上可以持續(xù)地啟動細(xì)胞分裂，且不受D- CDK4/6活性的影響，而事實(shí)卻并非如此，在不含RB蛋白的細(xì)胞中抑制D- CDK4/6的活性仍然可以導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，甚至凋亡。由此可見，D- CDK4/6對細(xì)胞周期的調(diào)控還有其他途徑。
研究動態(tài)
實(shí)驗(yàn)者首先在人類T-ALL細(xì)胞中對D類細(xì)胞周期蛋白、CDK4和CDK6進(jìn)行分析，這一腫瘤內(nèi)部的D3和CDK6的表達(dá)水平很高，而D1、D2、CDK4的表達(dá)水平卻不是很高。同時，D3或者CDK6的缺失會直接導(dǎo)致T-ALL細(xì)胞的凋亡，從而證實(shí)Cyclin D3-CDK6復(fù)合體是調(diào)控癌細(xì)胞細(xì)胞周期的主要物質(zhì)。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)：D3–CDK6通過磷酸化6-磷酸果糖激酶-1（PFK1）和丙酮酸激酶M2（PKM2），降低了這兩種酶的催化活性，使得磷酸化后的葡萄糖轉(zhuǎn)入了磷酸戊糖途徑（PPP）和絲氨酸途徑。而這兩種途徑會生成了大量NADPH和GSH等強(qiáng)還原劑，中和了細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）成分，延遲了細(xì)胞凋亡的發(fā)生。
圖1. D3-CDK6調(diào)控細(xì)胞周期的原理示意圖（圖片來源《Nature》）
以這項(xiàng)研究反推，通過抑制Cyclin D3-CDK6復(fù)合體的活性，來降低PFK1和PKM2的磷酸化水平，從而使得糖代謝正常進(jìn)行，避免生成過量的NADPH和GSH，進(jìn)而提升ROS濃度，促使癌細(xì)胞凋亡的方法是可行的。另一方面，結(jié)合之前的研究結(jié)果，抑制D3–CDK6的活性還能降低RB蛋白的磷酸化水平，使其無法釋放轉(zhuǎn)錄因子，抑制癌細(xì)胞的分裂增殖，也能對防止癌細(xì)胞擴(kuò)散起到重要作用。
綜上，D3-CDK6作為一個連接細(xì)胞周期和細(xì)胞代謝的“多功能”蛋白，是一種可以在多個水平上影響癌細(xì)胞的重要物質(zhì)，為抗癌治療的藥物研發(fā)提供了廣闊的思路。
什么是細(xì)胞周期
細(xì)胞周期（cell cycle）是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，分為四個期：DNA合成前期(G1期)，DNA合成期(S期)，DNA合成后期(G2期)和分裂期(M期)。目前已發(fā)現(xiàn)有幾類調(diào)控因子在細(xì)胞周期中起著重要作用，如轉(zhuǎn)錄因子E2F、本文中提到的D型細(xì)胞周期蛋白及其相關(guān)的依賴性激酶等。從不同的角度研究細(xì)胞周期與癌基因、抑癌基因、生長因子以及細(xì)胞增殖分化的關(guān)系，能幫助我們更好地探索攻克癌癥的方法。
圖2. 細(xì)胞周期示意圖（圖片來源網(wǎng)絡(luò)）
M君有話說：
上一期的前沿資訊提到了瓦氏效應(yīng)，闡述了癌細(xì)胞主要進(jìn)行無氧呼吸這一事實(shí)。本文中所說的Cyclin D3-CDK6復(fù)合體，其作用機(jī)理是阻礙糖代謝的正常進(jìn)行，那從這個原理出發(fā)，高濃度的D3-CDK6是否是癌細(xì)胞選擇無氧呼吸的原因呢，期待更多的報道。
參考文獻(xiàn)：
[1] Wang H, et al. The metabolic function of cyclin D3-CDK6 kinase in cancer cell survival.Nature. 2017 Jun 7.
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相關(guān)產(chǎn)品
Palbociclib (PD-0332991) is an orally available pyridopyrimidine-derived cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor with potential antineoplastic activity.
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