近年來(lái)，甲狀腺癌是發(fā)病率增長(zhǎng)較快的實(shí)體惡性腫瘤[1-2]。由于化療對(duì)于甲狀腺癌的治療作用不佳，分子靶向治療現(xiàn)已成為甲狀腺癌治療中令人關(guān)注的領(lǐng)域。目前 FDA 已經(jīng)批注了四種用于甲狀腺癌治療的靶向治療藥物,包括卡博替尼，樂(lè)伐替尼，索拉非尼以及凡德替尼。
表1. 四種用于甲狀腺治療的靶向藥
2017年，多激酶抑制劑索拉非尼（Sorafenib）成為一個(gè)被 CFDA 批準(zhǔn)，也是截止目前，用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的靶向藥物。而這些藥物分子的共同特點(diǎn)都是酪氨酸激酶的抑制劑。
受體激酶融合事件被認(rèn)為是各種癌癥發(fā)生中普遍存在的重要基因異常，并且通常涉及來(lái)自一個(gè)基因的二聚化或其他寡聚化結(jié)構(gòu)域與受體基因的酪氨酸激酶部分的融合，導(dǎo)致形成異常的組成型靈活的信號(hào)激酶。在甲狀腺瘤的發(fā)生中,NTRK 以及 RET 基因相關(guān)的融合是發(fā)生比較多的一種基因突變。2017年, LoxoOncology 公司的新型TRK 抑制劑 LOXO-195 進(jìn)入臨床 I 期[3]. 在今年的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上，據(jù) Blueprint Medicines 披露的一期臨床數(shù)據(jù)顯示：BLU-667, 作為 RET 突變或者融合的抑制劑，有效率高達(dá) 46%，控制率超過(guò) 90%。作為新一代的甲狀腺癌藥物候選分子,這些新分子無(wú)疑會(huì)給甲狀腺癌相關(guān)的研究帶來(lái)更廣闊的前景。
圖1.TRK fusion
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Reference
[1] PELLEGRITI G, et al. Worldwide increasing incidence of thyroidcancer: update on epidemiology and risk factors. J Cancer Epidemiol, 2013,965212.
[2] WHO/IARC. World Cancer Report 2014. Lyon: IARC Press, 2014: 738-750.
[3] Lange AM, et al. Inhibiting TRK Proteins in Clinical CancerTherapy.Cancers (Basel).2018 Apr 4;10(4). pii: E105.
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Sorafenib 是一種有效的多激酶抑制劑，抑制 Raf-1，B-Raf和 VEGFR-3，IC50分別為 6 nM，20 nM 和 22 nM。
Blu667是 RET的抑制劑，來(lái)自專利 US20170121312A1，化合物實(shí)例 129。
LOXO-195 是 TRK 激酶 (TKI)的一個(gè)二代抑制劑，其對(duì) TRKA 和 TRKC 的 IC50s 值分別為 0.6±0.1 nM 和 <2.5 nM。
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