在一項(xiàng)新的研究中，Heptares 治療公司(Heptares Therapeutics，以下稱Heptares公司)發(fā)布了全長(zhǎng)GLP-1(Glucagon-like peptide-1, 胰高血糖素樣肽-1)受體結(jié)合到一種肽激動(dòng)劑時(shí)的高分辨率X射線晶體結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月31日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Crystal structure of the GLP-1 receptor bound to a peptide agonist”。
這些發(fā)現(xiàn)為理解肽GLP-1的分子作用機(jī)制和它們與GLP-1受體的相互作用提供新的認(rèn)識(shí)。重要的是，這種開創(chuàng)性研究進(jìn)一步驗(yàn)證了基于結(jié)構(gòu)的方法，并且能夠利用這些方法開發(fā)優(yōu)化的靶向這種GLP-1受體和相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的肽類藥物和小分子以便治療一系列疾病。
GLP-1是一種重要的肽類激素。它通過控制胰腺中的胰島素釋放來調(diào)節(jié)著葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡。激活GLP-1受體是治療2型糖尿病的最為重要的和最為有效的機(jī)制之一，而且人們也越來越意識(shí)到這種靶標(biāo)在治療其他的代謝疾病以及心血管疾病和神經(jīng)疾病中具有巨大的潛力。許多具有改進(jìn)的穩(wěn)定性和作用時(shí)間的GLP-1肽激動(dòng)劑已被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、利西拉來(lixisenatide)、阿必魯泰(albiglutide)和度拉糖肽(dulaglutide)。
論文通信作者、Heptares公司首席科學(xué)家Fiona Marshall說，“來自Heptares公司的這項(xiàng)研究取得的發(fā)現(xiàn)是突破性的和非常激動(dòng)人心的：它們揭示出GLP-1肽配體與GLP-1受體之間的顯著復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，這解釋了為何利用小分子一直很難模擬這種影響。在分子水平上理解這些相互作用可能有助開發(fā)小分子藥物和優(yōu)化治療性的肽分子。這些小分子藥物和肽分子不僅靶向GLP-1受體，而且也靶向其他密切相關(guān)的參與很多疾病的GPCR靶標(biāo)。”
GLP-1受體是B類G蛋白偶聯(lián)受體(B-GPCR)的一個(gè)成員。B-GPCR是GLP-1、胰高血糖素、促皮質(zhì)素釋放因子、降鈣素和甲狀旁腺激素等肽類激素的結(jié)構(gòu)上類似的受體的蛋白家族。B-GPCR是心血管疾病、代謝病、骨科疾病和偏頭痛等疾病的治療靶標(biāo)，不過它們較強(qiáng)的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)信息是比較有限的。
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