導讀
雙硫侖(disulfiram)是一種傳統(tǒng)的戒酒藥物?，F(xiàn)在，它被發(fā)現(xiàn)可能還有另一重“身份”——阻止腫瘤生長，增強抗癌效果。而且，科學家們第一次解析了藥物抗癌作用的分子機制，證實它可以提高癌癥患者的生存率。
四十多年的“未解之謎”
1971年，一份癌癥患者的病例報告引起了科學家們的注意：38歲乳腺癌患者(癌已轉(zhuǎn)移至骨組織)因為嗜酒而停止了所有抗癌治療，轉(zhuǎn)而服用一種戒酒藥物——雙硫侖(disulfiram)。10年后，她因為醉酒不慎從窗戶跌落而身亡，但是尸檢報告卻顯示患者骨組織的腫瘤已經(jīng)消失，只在骨髓中留下少數(shù)癌細胞。
這之后不少實驗室研究表明，雙硫侖除了戒酒作用(服用后即便飲用少量酒精也會感到惡心)之外，還可能有抗癌效果。
從20世紀70年代開始，科學家們發(fā)現(xiàn)雙硫侖可以殺死動物模型中的癌細胞，減緩腫瘤的成長。1993年，一項小型臨床試驗表明，雙硫侖能夠提高乳腺癌患者(已切除腫瘤)的生存率。但是自那以后，雙硫侖并沒有在癌癥治療領域得到太大的關注，因為科學家們并不認同它的工作原理。
四十多年后，科學家們終于弄清楚這一作用背后的機理：雙硫侖通過阻止細胞處理廢棄蛋白，實現(xiàn)消滅癌細胞的目的。相關研究成果發(fā)表在最新一期的《Nature》上，由此揭開了幾十年來困擾癌癥研究的難題。
雙硫侖降低34%的癌癥死亡率
在最新的研究中，來自于丹麥、捷克、美國的研究團隊梳理了一份丹麥國家特殊的癌癥登記信息——2000年至2013年間確診的超24萬例癌癥患者以及他們的用藥數(shù)據(jù)。其中，超3000名患者服用雙硫侖。結果顯示，1177名堅持服用該藥的癌癥患者的死亡率比停止服用雙硫侖的癌癥患者低34%。
當與一種銅補充劑共同使用，雙硫侖能夠減緩小鼠乳腺腫瘤的生長。更重要的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，當雙硫侖在小鼠體內(nèi)被分解后，其主要代謝產(chǎn)物二硫代氨基甲酸酯(ditiocarb)會與銅結合形成一種復合物，干擾細胞處理錯誤折疊以及廢棄蛋白質(zhì)的機制，即泛素蛋白酶體系統(tǒng)。
當廢棄、錯誤蛋白質(zhì)累積過多，癌細胞會死亡。研究表明，雙硫侖對于前列腺癌、乳腺癌、結腸癌都有表現(xiàn)出抗癌效果。
盡管一些已獲批的抗癌藥物以及正在開發(fā)的藥物同樣會阻止蛋白清理過程，但是雙硫侖被證實只靶向這一系統(tǒng)內(nèi)的特定分子復合體。“這是它抗癌效果明顯的關鍵原因。”文章作者、丹麥癌癥協(xié)會研究中心的癌癥生物學家 Jiri Bartek強調(diào)道。
Bartek團隊還解決了另一個難題：即便服用多年，為什么雙硫侖不會傷害正常的細胞?他們發(fā)現(xiàn)，基于尚未明確的原因，雙硫侖代謝產(chǎn)物在腫瘤組織中的含量是其他正常組織的10倍!
用于治療還需進一步臨床驗證
Karolinska研究所的癌癥生物學家Thomas Helleday警告說，即便1971年的病例讓人信服，但是對于大多數(shù)癌癥患者而而言，雙硫侖并不是治療良方。
但是，已有證據(jù)表明，當與化療藥物結合時，這一傳統(tǒng)的戒酒藥物能夠延長轉(zhuǎn)移性癌癥患者的生命。Bartek團隊正在進行一項臨床試驗，驗證“雙硫侖+二硫化銅”藥物組合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結腸癌以及惡性膠質(zhì)瘤的效果。
Bartek表示：“大型制藥公司可能并不會對開發(fā)雙硫侖的抗癌特性產(chǎn)生興趣，因為這一藥物沒有專利保護。即便如此，如果臨床試驗得到令人信服的數(shù)據(jù)，腫瘤學家會繼續(xù)研究下去，將其開發(fā)成一種廉價的抗癌藥物。”
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