唐氏綜合征又稱“21-三體綜合征”，是最常見(jiàn)的嚴(yán)重出生缺陷病之一，大部分是由于母親卵子的第21號(hào)染色體發(fā)生不分離現(xiàn)象所造成的。 近期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這一異常與染色體上的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)——著絲粒有關(guān)!
著絲粒位于染色體的中心(圖片來(lái)源：密歇根大學(xué))
11月15日，《Genome Research》期刊最新發(fā)表了一篇題為“Rapid molecular assays to study human centromere genomics”文章，揭示了一種研究著絲粒基因組的新技術(shù)，且找到最常見(jiàn)出生缺陷——唐氏綜合征背后的致病機(jī)理。
“最新研究讓我們有機(jī)會(huì)了解到著絲粒的動(dòng)態(tài)，以及這些DNA序列在進(jìn)化、疾病過(guò)程中是如何變化的。” 文章作者、密歇根大學(xué)的內(nèi)科醫(yī)學(xué)助理教授Rafael Contreras-Galindo表示，“有了這些成果，我們能夠探究著絲粒DNA不穩(wěn)定對(duì)其功能的影響。”
著絲粒
真核細(xì)胞的每一條染色體都具備一個(gè)著絲粒(centromere)，它位于染色體的中心位置，是引發(fā)出生缺陷、癌癥和其他細(xì)胞分裂異常相關(guān)疾病的關(guān)鍵“嫌疑犯”。
著絲粒是將復(fù)制的染色體得以均等分配到子細(xì)胞的關(guān)鍵。為了完成這一過(guò)程，分裂的細(xì)胞會(huì)形成紡錘體，并于每一條染色體的著絲粒相連。當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，紡錘體收縮，在著絲粒的作用下，染色體的兩條姐妹染色單體分開(kāi)。一旦著絲粒不穩(wěn)定，染色體很有可能難以“一分為二”，從而導(dǎo)致子細(xì)胞攜帶異常數(shù)量的染色體。
絕大多數(shù)生物的著絲粒都是由高度重復(fù)的串聯(lián)序列構(gòu)成的，這一特殊性增加了測(cè)序和研究的難度。
新技術(shù)
現(xiàn)在，密歇根大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新技術(shù)，將原先復(fù)雜、耗時(shí)的著絲粒DNA分析過(guò)程升級(jí)為一項(xiàng)快速、簡(jiǎn)易的任務(wù)。這一改變可以加快對(duì)著絲粒相關(guān)疾病的研究。
一開(kāi)始，研究團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有直接研究著絲粒。內(nèi)科學(xué)教授David Markovitz和團(tuán)隊(duì)最初更想了解隱藏在基因組中的病毒DNA。這些人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(HERVs)已經(jīng)在人類的基因組中潛伏多年，并代代相傳。
研究團(tuán)隊(duì)曾在艾滋病患者的血液中找到了一種未知的人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒RNA。而且，這些病毒RNA位于某些染色體的著絲粒邊緣區(qū)域。他們將病毒命名為K111和K222。其中，K111被發(fā)現(xiàn)存在于15條染色體的著絲粒序列中，且每一個(gè)都發(fā)生了輕微的改變。這表明，隨著時(shí)間，著絲粒的遺傳物質(zhì)會(huì)交換至其他染色體上。
以病毒序列為切入點(diǎn)，研究人員借助PCR快速、簡(jiǎn)易地識(shí)別出細(xì)胞內(nèi)幾乎所有染色體的著絲粒，并在半小時(shí)內(nèi)分辨出它們。最終，他們成功構(gòu)建了23條染色體(除19號(hào)染色體之外的所有常染色體，以及X、Y染色體)著絲粒的DNA重復(fù)模式。
探索與唐氏綜合征的關(guān)聯(lián)
研究團(tuán)隊(duì)以唐氏綜合征為切入點(diǎn)，比較了正常人與患者之間著絲粒基因組的差異。結(jié)果顯示，對(duì)于唐氏綜合征患者而言，其21號(hào)染色體(包括著絲粒以及近著絲粒區(qū)域)存在很大的不穩(wěn)定性——著絲粒DNA出現(xiàn)丟失和重排。因此，研究團(tuán)隊(duì)提出假說(shuō)：著絲粒的不穩(wěn)定，導(dǎo)致患者分配到的染色體數(shù)量異常。
而且，相比于正常人，唐氏綜合征患者體內(nèi)一種關(guān)鍵蛋白(與著絲粒DNA結(jié)合、協(xié)助紡錘體附著結(jié)構(gòu)形成)的表達(dá)量異常高。
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