泛素也可以標(biāo)記跨膜蛋白，參與蛋白質(zhì)的膜泡運(yùn)輸。非典型泛素鏈在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，內(nèi)吞，以及DNA損傷修復(fù)，調(diào)控NF-kB通路中起著重要作用。它在真核生物中具有高度保留性，人類(lèi)和酵母的泛素有96%的相似性。

催化的一系列反應(yīng)的發(fā)生，整個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為泛素化信號(hào)通路。在第一步反應(yīng)中，泛素激活酶(又被稱(chēng)為E1)水解ATP并將一個(gè)泛素分子腺苷酸化。接著，泛素被轉(zhuǎn)移到E1的活性中心的半胱氨酸殘基上，并伴隨著第二個(gè)泛素分子的腺苷酸化。被腺苷酸化的泛素分子接著被轉(zhuǎn)移到第二個(gè)酶，泛素結(jié)合酶(E2)的半胱氨酸殘基上。最后，高度保守的泛素連接酶(E3)家族中的一員(根據(jù)底物蛋白質(zhì)的不同而不同)識(shí)別特定的需要被泛素化的靶蛋白，并催化泛素分子從E2上轉(zhuǎn)移到靶蛋白上。

通常認(rèn)為，靶蛋白在被26S蛋白酶體識(shí)別之前，必須被標(biāo)記上至少四個(gè)泛素單體形成的K48位或者K11位連接的多聚泛素鏈，但最新也有研究表明兩個(gè)泛素單體形成的泛素鏈更能有效地被蛋白酶體降解。一般而言，是E3使得這一系統(tǒng)具有了底物特異性，而E2或者E2-E3決定底物上泛素鏈的類(lèi)型。E1、E2和E3蛋白的數(shù)量依賴(lài)于生物體和細(xì)胞類(lèi)型，人體中就存在大量不同的E3蛋白，這說(shuō)明泛素-蛋白媒體系統(tǒng)可以作用于數(shù)量巨大的靶蛋白。

多泛素化后的蛋白質(zhì)是如何被蛋白酶體所識(shí)別的，還沒(méi)有完全弄清。泛素受體蛋白的N末端具有一個(gè)類(lèi)泛素結(jié)構(gòu)域，以及一至多個(gè)泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域。類(lèi)泛素結(jié)構(gòu)域可以被19S調(diào)節(jié)顆粒所識(shí)別，而泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域可以通過(guò)形成三螺旋束來(lái)結(jié)合泛素。這些受體蛋白可能能夠結(jié)合多泛素化的蛋白質(zhì)并將其攜帶到蛋白酶體，而關(guān)于這種結(jié)合的特異性和調(diào)控機(jī)制還不清楚。最終，被標(biāo)記的蛋白質(zhì)被蛋白酶分解為較小的多肽、氨基酸以及可以重復(fù)使用的泛素。

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