癌癥是人類很常見的死亡原因之一。癌癥的主要特征是細胞不受控制和侵入性生長，這些細胞可能在轉(zhuǎn)移的過程中通過血液和淋巴管擴散到身體的其他部位。靶向治療是一種旨在干擾腫瘤生長或進展中起關(guān)鍵作用的特定靶蛋白的治療手段。與傳統(tǒng)化療藥物相比，靶向藥物可特異性靶向癌細胞，且不影響正常細胞，具有效、低毒的特點。

　　靶向治療包括各種各樣的直接和間接方法。

　　直接方法: 通過小分子藥物或單克隆抗體 (MAbs) 直接靶向腫瘤抗原以改變其信號轉(zhuǎn)導，它們通過多種方式治療癌癥，如幫助免疫系統(tǒng)摧毀癌細胞，作用靶點如免疫檢查點 PD-1、PD-L1 等；干擾癌細胞分裂信號蛋白阻止癌細胞生長，如 EGFR、HER2、mTOR 等。

　　間接方法: 以表達于細胞表面的腫瘤抗原作為效應分子配體 (如放射型配體) 的靶標 (即配體靶向療法)，利用配體與癌細胞質(zhì)膜上受體的親和性，將抗癌藥物運送到腫瘤組織提高治療效果。

　　藥物可以通過綁定腫瘤特異性單克隆抗體或肽配體與腫瘤細胞上的受體結(jié)合，從而靶向腫瘤。如: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617，一種小分子化合物 (PSMA-617) 和治療性放射性同位素 (177Lu) 的結(jié)合的PSMA 靶向性放射配體。對 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 與表達 PSMA 的前列腺癌細胞結(jié)合，放射性同位素的輻射會損傷腫瘤細胞，破壞其復制能力并觸發(fā)細胞死亡。

　　血管生成是癌癥的標志之一，在腫瘤發(fā)生過程中起著至關(guān)重要的作用，新血管的形成為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣并負責清除代謝廢物，還涉及腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。因此，可通過血管生成抑制劑抑制血管生成的信號靶點如 VEGF/VEGFR、PDGFR、MEK 等，終阻斷腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移所需的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，導致腫瘤“餓死”(圖 1)。

圖 1. 靶向治療^[1]

直接療法：小分子抑制劑或激動劑，間接療法：配體靶向療法

小分子藥物靶點

　　小分子靶向化合物的原理是靶向腫瘤發(fā)生的分子生物學機制，通常這些藥物作用為調(diào)節(jié)蛋白靶點的活性。過去幾十年已有許多靶向癌癥的小分子藥物成功應用于臨床治療。大多數(shù)這些藥物抑制關(guān)鍵的癌癥靶點，如絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶、基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)、熱休克蛋白 (HSP)、蛋白酶體和在信號轉(zhuǎn)導途徑中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì) (如受體)。

圖 2. 部分熱門癌癥靶點蛋白^[3]

　　蛋白激酶在細胞生長、增殖和分化中具有重要作用。人類激酶組包含約 535 種蛋白激酶。根據(jù)底物殘基，蛋白激酶可分為酪氨酸激酶 (包括受體和非受體酪氨酸激酶)、絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶樣酶。蛋白激酶的失調(diào)與多種疾病有關(guān)，尤其是癌癥。蛋白激酶是研究很廣泛的腫瘤治療靶點，大約 30% 的抗癌藥物發(fā)現(xiàn)研究集中在激酶抑制劑。

　　靶向受體酪氨酸激酶：受體酪氨酸激酶通常被作為抗癌藥物的關(guān)鍵靶標，因為它們的異常靈活通常會導致下游信號傳導。幾種具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性的生長因子受體與腫瘤疾病的發(fā)展和進展有關(guān)，如 EGFRs、VEGFR、血小板衍生生長因子受體  (PDGFR)、肝細胞生長因子受體 (HGFR) 等，它們通常在大多數(shù)癌癥中具有組成型活性，并且已發(fā)現(xiàn)使用小分子抑制劑抑制這些激酶可使腫瘤細胞對細胞凋亡敏感。

　　EGFR 組成型靈活的突變與許多人類腫瘤有關(guān)，許多表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 已被開發(fā)并成功用于臨床，如 EGFR 小分子藥物 Lapatinib被 FDA 批準為 EGFR 突變陽性轉(zhuǎn)移性 NSCLC 孤兒藥、Ramucirumab+ 厄洛替尼用于 First-line 轉(zhuǎn)移性 NSCLC治療。

　　間變性淋巴瘤激酶 (ALK)，胰島素受體家族的單一跨膜酪氨酸激酶。已在多種人類癌癥中發(fā)現(xiàn)通過點突變或染色體重排靈活 ALK，如間變性大細胞淋巴瘤、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、炎性肌纖維母細胞瘤、非小細胞肺癌 (NSCLC)。2022 年 3 月，Brigatinib 被  NMPA 批準在中國上市，作為一種 ALK 的強的抑制劑，Brigatinib 可抑制 ALK 以及 ALK 融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長。

靶向抗體

　　針對細胞表面抗原的抗體可能在幾個方面起作用。

　　(a) 通過誘導細胞凋亡或抑制細胞生長的關(guān)鍵信號通路直接抑制腫瘤細胞增殖。

　　(b) 可通過啟動抗體依賴性細胞介導細胞毒性 (ADCC) 和補體依賴性細胞毒性 (CDC) 來殺死目標腫瘤細胞。

　　(c) 招募免疫細胞，如T細胞或嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞。

　　(d) 通過傳遞包括細菌毒素 (免疫毒素) 或毒性小分子 (抗體藥物偶聯(lián)物) 在內(nèi)的細胞毒素來殺死腫瘤細胞。

　　特異性靶向疾病細胞的單克隆抗體 (MAbs) 被認為是很有希望成為對抗癌癥的優(yōu)秀候選者。臨床上大多的抗體通過直接靶向腫瘤細胞 (直接靶向抗體)，例如特異性抗 CD38 的單克隆抗體達雷木單抗 (Daratumumab)，或通過靶向和靈活免疫細胞，使其在腫瘤微環(huán)境中尋找并殺死癌細胞發(fā)揮抗腫瘤活性 (免疫檢查點抗體)，如抗 CTLA-4 的伊匹木單抗 (Lpilimumab)。

　　此外，其它熱門抗體靶點包括：血管生成素 (Angiopoietin)、BCMA、CD19、CD20、CD22、EGFR、EpCAM、HER2、VEGF-R、DKK-1 等。

圖 3. 基于抗體的癌癥治療機制^[4]

　　另外，在藥物研發(fā)中，對蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 (PPI) 的抑制引起了研究者的廣泛關(guān)注。PPIs 是各種生物學過程的核心，PPI 系統(tǒng)將不同的酶與其蛋白質(zhì)底物連接起來，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，其功能障礙涉及一系列包括癌癥等人類疾病的發(fā)病機制。因此，靶向 PPI 可能是一種可行的癌癥治療方法，因為這些網(wǎng)絡的異常活動通常直接導致腫瘤進展。

　　多種重組蛋白表達方法已被開發(fā)用于藥物篩選和結(jié)構(gòu)研究，MCE 提供多種類別產(chǎn)品，如受體蛋白、酶、免疫檢查點蛋白、CAR-T 相關(guān)蛋白等藥物靶標蛋白，可應用于蛋白結(jié)構(gòu)、蛋白相互作用、蛋白-小分子相互作用研究、藥物篩選，助力藥物研發(fā)！

　　相關(guān)產(chǎn)品

　　EGFR

　　EGFR 存在于細胞表面，多種配體能結(jié)合并靈活EGFR，包括表皮生長因子 (EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF-α)、雙調(diào)蛋白、肝素結(jié)合 EGF 樣生長因子和 β 細胞蛋白，涉及 Ras-Raf-MAPK、PI-3K/Akt、PKC 和 Stat/Jak 通路的靈活，參與調(diào)控細胞增殖、分化和存活。

　　HER2/CD340

　　HER2 是表皮生長因子受體家族的成員，與其他配體結(jié)合的 EGF 受體家族成員緊密結(jié)合，形成異源二聚體，穩(wěn)定配體結(jié)合，增強激酶介導的下游信號通路。在許多癌癥中，包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌，HER2 過表達。

　　FGFR

　　FGFR 是表達在細胞膜上的受體酪氨酸激酶成員，參與多種生物過程，包括細胞生長、遷移、分化、生存和凋亡，對胚胎和神經(jīng)發(fā)育、骨骼和器官形成至關(guān)重要。多種腫瘤的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的 FGFR 過表達和靈活，它們可促進腫瘤血管形成和腫瘤細胞分裂增殖等。

　　c-Met/HGFR

　　c-Met/HGFR 是一種可以與肝細胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶，當表達或調(diào)節(jié)異常時則可促進腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移。c-MET 通路異常靈活存在于諸多實體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌等。

　　CSF-1R

　　CSF-1R 靈活需要 CSF-1 結(jié)合和受體二聚化，CSF-1R 與其配體 CSF-1 和 IL-34 結(jié)合后被靈活，從而對單核-巨噬細胞的增殖分化與生長起著重要作用。

　　MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務。

　　參考文獻

　　1. Han-Chung Wu, et al. Targeted Therapy for Cancer. January 2006. Journal of Cancer Molecules 2(2).

　　2. Lei Zhong, Yueshan Li, Shengyong Yang, et al. Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives. Signal Transduct Target Ther. 2021 May 31;6(1):201.

　　3. Philippe L Bedard, David M Hyman, et al. Small molecules, big impact: 20 years of targeted therapy in oncology. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1078-1088.

　　4. Bhupinder Kumar, Sandeep Singh, Ira Skvortsova3, and Vinod Kumar. Promising Targets in Anti-cancer Drug Development: Recent Updates. Curr Med Chem. 2017;24(42):4729-4752.

　　5. Lavanya V, Mohamed Adil A.A, Shazia Jamal, Arun K. Rishi et al. Small molecule inhibitors as emerging cancer therapeutics. Integr Cancer Sci Therap. 2014.

　　6. Ingrid Teige, Linda Mårtensson, and Björn L. Frendéus, et al. Targeting the Antibody Checkpoints to Enhance Cancer Immunotherapy–Focus on FcγRIIB. Front Immunol. 2019; 10: 481.

　　7. Mitchell Ho. Inaugural Editorial: Searching for Magic Bullets. Antib Ther. 2018 Jun;1(1):1-5.

　　8. Shijie Jin, Yanping Sun, Shuqing Chen, Liqiang Pan, et al. Emerging new therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal Transduct Target Ther. 2022 Feb 7;7(1):39.

　　9. Heather J. Bax, Debra H. Josephs, Sophia N. Karagiannis, et al. Therapeutic targets and new directions for antibodies developed for ovarian cancer. MAbs. 2016 Nov-Dec; 8(8): 1437–1455.

　　10. Guoqiang Sun, Hongyong Cao, Ye Cheng, Weiwei Tang, Yangbai Sun, et al. Role of Small Molecule Targeted Compounds in Cancer: Progress, Opportunities, and Challenges. Front Cell Dev Biol. 2021 Sep 8;9:694363.