SARS-CoV-2 病毒及其變體

　　SARS-CoV-2 是冠狀病毒亞科的成員之一，屬于 RNA 病毒，其基因組與導致 2003 年爆發(fā)的 SARS 非典型肺炎暴發(fā)的冠狀病毒 SARS-CoV 有大約 85% 的同源性。它擁有很大的 RNA 基因組，編碼產(chǎn)生 29 種蛋白，包括結(jié)構(gòu)蛋白、非結(jié)構(gòu)蛋白以及病毒感染過程中的一些蛋白 (如圖 1)。SARS-CoV-2 和其他 RNA 病毒一樣容易重組和突變，在傳播過程中不斷變異，目前已發(fā)現(xiàn)的突變病株就有多種 (如圖 2)，其為人熟知是 Delta 和 Omicorn 病株。

圖 1. SARS-CoV-2 的基因序列以及編碼的各種蛋白^[3]

圖 2. SARS-CoV-2 變異產(chǎn)生的不同病株^[4]

　　SARS-CoV-2 的復制周期主要包括吸附、內(nèi)吞、脫殼、復制、裝配、出芽等過程。其復制過程為藥物治療提供了多個靶點。

　　目前用于治療新冠的藥物可以分為三類：

　　1) 小分子抑制劑

　　如 RNA 聚合酶抑制劑：Molnupiravir，瑞德西韋 (核苷類似物)，3CL 蛋白酶抑制劑 Paxlovid，2022 年 2 月 11 日獲得中國附條件批準。有兩種小分子組合而成：奈瑪特韋片 (Nirmatrelvir)，抑制 3CL 蛋白酶，從而阻止病毒復制；利托那韋片 (Ritonavir)，可減緩奈瑪特韋的分解，以幫助其在較高濃度下在體內(nèi)保持更長時間的活性。

　　2) 中和抗體類

　　新冠中和抗體是中和 SARS-Cov-2 病毒的人源化單克隆抗體，主要靶標為 SARS-Cov-2 病毒 Spike 蛋白的受體結(jié)合區(qū)域 (RBD)。RBD 作為介導病毒和宿主細胞 ACE2 受體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，成為新冠中和抗體研究的主要靶點。靶標 Spike 蛋白 RBD 的新冠中和抗體正是通過阻斷 RBD 與 ACE2 結(jié)合來阻止新冠病毒感染宿主細胞。

圖 3. 中和抗體作用機制^[6]

　　3) 中藥如連花清瘟膠囊等；自 2019 年新冠疫情在武漢爆發(fā)以來，我國臨床醫(yī)生就使用中藥作為輔助療法治療 SARS-CoV-2 感染患者，在降低疾病嚴重程度和住院時間方面取得了顯著成功。藥監(jiān)局批準，將治療新冠肺炎納入金花清感顆粒、連花清瘟顆粒和膠囊等新的藥品適應癥中。以連花清瘟顆粒為例：連花清瘟膠囊是由連翹、金銀花、大黃、紅景天等十三味中藥組成，從 2003 年進入市場至今，在抗病毒方面發(fā)揮了重要作用。研究表明，其中包含幾百張單體成分，其中大黃酸 (Rhein)、連翹酯苷 A (Forsythiaside A)、連翹酯苷 I (Forsythoside I) 和新綠原酸 (Neochlorogenic acid) 通過抑制 ACE2 發(fā)揮抑制 SARS CoV-2 感染的作用。

圖 4. 蓮花清瘟中的幾種化合物

　　此外還有有一些來自中藥的天然產(chǎn)物被證實有效：如1) 萜類天然產(chǎn)物甘草酸 (Glycyrrhizin)，從甘草中分離得到的一種主要三萜皂苷，可以與 ACE2 結(jié)合來抑制 SARS-CoV-2 與 ACE2 結(jié)合，從而阻斷 SARS-CoV-2 進入宿主細胞。此外，Glycyrrhizin 的苷元 18β-glycyrrhetinic acid 能夠調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生，以及由此產(chǎn)生的炎癥和細胞凋亡，從而發(fā)揮抗 SARS-CoV-2 作用。

圖 5. Glycyrrhizin (A) 和 18β-glycyrrhetinic acid (B) 的結(jié)構(gòu)

　　2) 黃酮類天然產(chǎn)物

　　黃酮類化合物廣泛存在于各種中草藥中，不僅能刺激宿主對病毒的免疫反應，還能抑制過度的炎癥反應，調(diào)節(jié)自噬和免疫蛋白酶體效應。常見的具有抗 SARS-CoV-2 的黃酮類化合物有 Daidzein、Neobavaisoflavone等。此外，來自黃芩中的黃芩苷 (Baicalin) 通過抑制 SARS-CoV-2 蛋白酶 3Clpro 發(fā)揮明顯的抑制新冠病毒活性，被確定為一個非共價、非多肽性的SARS-CoV-2 3CLpro 抑制劑。

　　3) 多酚類天然產(chǎn)物

　　非黃酮的多酚類化合物廣泛存在于多種蔬菜水果以及谷物中，具有抑制脂質(zhì)過氧化和清除自由基的作用，這些作用能夠減少 SARS-CoV-2 炎癥因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗 SARS-CoV-2 作用。除上述作用外，虎杖苷 (Polydatin) 還能夠結(jié)合 ACE2 并抑制 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (MPro) 而發(fā)揮抗 SARS-CoV-2 作用。

　　雖然這些天然產(chǎn)物大多只是被證實在體外具有抗 SARS-CoV-2 作用，還需要進一步的研究來證實其有效性，但其無疑為抗 SARS-CoV-2 的藥物開發(fā)提供了大量的先導化合物，也為闡述中藥治療 SARS-CoV-2 的機制發(fā)揮了中藥作用。

　　相關(guān)產(chǎn)品

　　Glycyrrhizin

　　三萜皂苷，HMGB1 的拮抗劑。

　　18β-glycyrrhetinic acid

　　甘草的主要生物活性成分，具有抗?jié)?，抗炎和抗增殖的特性?/p>

　　Baicalin

　　變構(gòu)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 1 (CPT1) 靈活劑，能降低 NF-κB 表達。

　　Baicalein

　　黃嘌呤氧化酶抑制劑，其 IC₅₀ 值為 3.12 μM。

　　Polydatin

　　抑制 G6PD，并誘導氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。

　　Daidzein

　　一種大豆異黃酮，可用作 PPAR 靈活劑。

　　MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務。

　　參考文獻

　　1. Chapman R L, Andurkar S V. A review of natural products, their effects on SARS-CoV-2 and their utility as lead compounds in the discovery of drugs for the treatment of COVID-19[J]. Medicinal Chemistry Research, 2022.

　　2. Structural biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy.

　　3. The vital role of animal, marine, and microbial natural products against COVID-19.

　　4. A global picture: therapeutic perspectives for COVID-19

　　5. Zhou J, Huang J. Current findings regarding natural components with potential Anti-2019-nCoV Activity. Front Cell Dev Biol. 2020;8:589.

　　6. Chiara Vidoni, Andrea Fuzimoto, et al. Targeting autophagy with natural products to prevent SARS-CoV-2 infection[J]. Journal of Traditional and Complementary Medicine, 2021.