導(dǎo)讀

　　致力于罕見(jiàn)病研究的美國(guó)生物技術(shù)公司“現(xiàn)代療法”的掌舵人Paolo Martini曾拜訪過(guò)中東。他在那里遇到了一些治療甲基丙二酸血癥(MMA)患兒的醫(yī)生。甲基丙二酸血癥是一種罕見(jiàn)的代謝紊亂癥，患者的血液中會(huì)產(chǎn)生有毒的酸，而該疾病在該地區(qū)更普遍，這與當(dāng)?shù)亟H結(jié)婚的習(xí)俗有關(guān)。

　　現(xiàn)代療法公司在測(cè)試信使RNA新藥。

　　很快，Martini團(tuán)隊(duì)希望能讓這些患兒參與一項(xiàng)具有開(kāi)創(chuàng)性的臨床實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)主要使用“信使RNA”——將細(xì)胞DNA的指令傳遞給蛋白質(zhì)制造器的分子。但是，已經(jīng)籌集了數(shù)十億美元資金、希望用這種RNA治療一系列疾病的Moderna，首先必須證明這些藥物長(zhǎng)期使用是安全的。

　　在近日發(fā)表在《細(xì)胞通訊》上的一項(xiàng)研究中，該公司表示，在給老鼠重復(fù)使用了最新一代mRNA藥物后，老鼠沒(méi)有出現(xiàn)明顯的健康問(wèn)題。但這一發(fā)現(xiàn)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能證明其安全性，但它是最早發(fā)表的支持mRNA作為MMA等疾病長(zhǎng)期療法的動(dòng)物研究之一。“這對(duì)mRNA領(lǐng)域來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息，邁出了重要一步。”未參與該研究的賓夕法尼亞州卡內(nèi)基·梅隆大學(xué)化學(xué)工程師Kathryn Whitehead說(shuō)。

　　mRNA的強(qiáng)大力量讓科學(xué)家十分興奮。如果你能把新mRNA放入細(xì)胞中，理論上你就可以告訴它制造任何蛋白質(zhì)。Whitehead說(shuō)：“我對(duì)mRNA十分感興趣，應(yīng)該不會(huì)再有一種藥物能超過(guò)它。”

　　但是當(dāng)你試圖把這些分子偷偷放進(jìn)人體時(shí)，很多東西都會(huì)出錯(cuò)。人們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化到能夠識(shí)別外來(lái)RNA，將其作為入侵病毒并攻擊。通常用于封裝mRNA的脂質(zhì)納米保護(hù)顆粒也能引發(fā)免疫反應(yīng)，并在高劑量下?lián)p害肝臟。如果你想要替換缺失的重要蛋白質(zhì)，身體甚至可能會(huì)將新產(chǎn)生的蛋白質(zhì)視為外來(lái)者。而且，這些反應(yīng)中的任何一種都可能使mRNA藥物在低于治療所需劑量的情況下產(chǎn)生毒性。

　　現(xiàn)代療法公司已經(jīng)承諾要走出這些“陷阱”。該公司稱，其研究人員已經(jīng)改變了mRNA本身的化學(xué)性質(zhì)，所以它不會(huì)在免疫細(xì)胞上釋放受體。并且，該公司研發(fā)的心血管疾病和癌癥mRNA藥物，以及針對(duì)流感、寨卡病毒和基孔肯雅病毒的疫苗已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)階段。無(wú)獨(dú)有偶，總部位于德國(guó)的生物技術(shù)公司CureVac和BioNTech也開(kāi)始在臨床實(shí)驗(yàn)中測(cè)試幾種基于mRNA疫苗的癌癥疫苗。

　　但這些藥物的設(shè)計(jì)方案是一劑或幾劑即可見(jiàn)效。但為了治療一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)缺失或有缺陷的基因疾病，人們需要一種能安全有效地反復(fù)使用的mRNA藥物。一些人懷疑這難以實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)代療法公司董事長(zhǎng)Stephen Hoge 也承認(rèn)，該公司的早期藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，隨著時(shí)間的推移，肝臟毒性和免疫反應(yīng)越來(lái)越嚴(yán)重。

　　但Hoge 指出，該公司的新藥物沒(méi)有這些問(wèn)題，而部分原因是對(duì)其運(yùn)載工具(脂質(zhì)納米顆粒)的重新設(shè)計(jì)。一項(xiàng)關(guān)鍵的創(chuàng)新(即將發(fā)表的另一篇論文)是納米顆粒進(jìn)入人體后能迅速脫落其中一個(gè)關(guān)鍵的脂質(zhì)成分，使其變得更隱秘、毒性更小。

　　在新研究中，現(xiàn)代療法公司與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家，測(cè)試了新納米顆粒將mRNA編碼蛋白運(yùn)送到MMA患者體內(nèi)的效力。這種酶被稱為甲基丙甲酰胺- CoA 變位酶(MUT)，主要在肝臟中被制造，有助于分解食物中的蛋白質(zhì)和脂肪。沒(méi)有它，血液中甲基丙二酸的積累會(huì)導(dǎo)致人體虛弱和發(fā)育減緩，出現(xiàn)腎和肝損害，甚至癲癇和中風(fēng)。被診斷為MMA的兒童必須限制飲食，一些人甚至要接受肝移植。

　　研究人員給缺乏MUT的小鼠靜脈注射了mRNA。結(jié)果顯示，這種治療降低了血液中85%的有毒酸。在每周注射持續(xù)5周后，老鼠體內(nèi)的肝酶水平并沒(méi)有升高，而炎癥的某些標(biāo)志物也沒(méi)有增加，或者抗體中顯示出免疫反應(yīng)。

　　“我們看到這些老鼠不僅存活下來(lái)，而且體重增加，幾乎變成了一只正常老鼠。”Martini說(shuō)，“這些數(shù)據(jù)我認(rèn)為，至少在動(dòng)物模型中驗(yàn)證了，這種mRNA療法是可行的。”

　　其他研究人員希望看到更多的長(zhǎng)期安全證據(jù)。“這是很好的第一步。”加州索爾克生物研究所遺傳學(xué)家Inder Verma說(shuō)，他很想看到長(zhǎng)期使用且劑量更大時(shí)，老鼠會(huì)有何種反應(yīng)。而且，同樣研究mRNA的轉(zhuǎn)化生物公司的遺傳學(xué)家Michael Heartlein說(shuō)，要想讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)最終為該臨床試驗(yàn)開(kāi)綠燈，現(xiàn)代療法公司必須得證明其藥物在治療所需量的10倍劑量下仍然安全。

　　Hoge則表示，他已經(jīng)確信藥物的安全性可以超過(guò)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。他提到，這些小鼠被跟蹤了幾個(gè)星期，沒(méi)有任何中毒跡象，而Moderna的實(shí)驗(yàn)也有類似的結(jié)果，他們打算很快發(fā)表非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究結(jié)果。Martini注意到，他的中東之行讓醫(yī)生在焦急地等待著一種新藥的出現(xiàn)。“看到這些醫(yī)生眼中對(duì)新藥實(shí)驗(yàn)充滿希冀，很難以置信。”

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