導(dǎo)讀
癌細(xì)胞與正常細(xì)胞最大的不同在于分裂速度，減緩細(xì)胞分裂從而減緩腫瘤生長(zhǎng)，是當(dāng)前比較流行的想法。最近，來(lái)自瑞典和英國(guó)的研究人員設(shè)計(jì)了一種新的方法，可以通過(guò)關(guān)閉特定的酶來(lái)阻止細(xì)胞分裂，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Chemical Biology》上。
雖然切斷對(duì)生長(zhǎng)細(xì)胞存活很重要的酶來(lái)對(duì)抗癌癥，是一個(gè)很有前途的策略。但是，要在人體中僅關(guān)閉一種特定的酶，藥物必須能夠精準(zhǔn)的靶向它們的目標(biāo)。這對(duì)于膜蛋白來(lái)說(shuō)尤其困難，因?yàn)樗鼈冎挥性诒患{入細(xì)胞膜的時(shí)候才能起作用。
烏普薩拉大學(xué)(Uppsala University)、卡羅林斯卡研究所(Karolinska Institutet)和牛津大學(xué)(University of Oxford)的研究人員為此做了新的嘗試——通過(guò)非變性質(zhì)譜的方法來(lái)觀(guān)察脂質(zhì)(細(xì)胞膜的組成部分)、藥物以及二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的結(jié)合。
DHODH是一種含鐵的黃素依賴(lài)的線(xiàn)粒體酶，是核酸中嘧啶合成的關(guān)鍵酶。它是免疫相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障礙，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。
卡羅林斯卡研究所助理教授Michael Landreh表示，令我們吃驚的是，當(dāng)類(lèi)脂分子出現(xiàn)時(shí)，藥物似乎能更好地與酶結(jié)合。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，DHODH還在細(xì)胞的線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合體中結(jié)合脂質(zhì)。這意味著，這種酶可以使用特殊的脂質(zhì)來(lái)找到它在細(xì)胞膜上的正確位置。
烏普薩拉大學(xué)Erik Marklund和Joana Costeira-Paulo試圖弄清楚，為什么脂質(zhì)可以幫助藥物識(shí)別它的目標(biāo)。他們利用計(jì)算機(jī)模擬來(lái)探索自由和膜結(jié)合的DHODH的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)。
Erik Marklund表示，我們的模擬顯示，DHODH在膜中會(huì)使用一些脂類(lèi)作為錨。當(dāng)與這些脂類(lèi)結(jié)合時(shí)，DHODH的一小部分會(huì)折疊成一個(gè)適配器，使其能夠?qū)⑵涮烊换|(zhì)從膜中剝離出來(lái)?？磥?lái)，藥物因?yàn)樵谕瑐€(gè)地方結(jié)合，所以利用了相同的機(jī)制。
這項(xiàng)研究有助于解釋為什么有些藥物與細(xì)胞內(nèi)的蛋白有不同的結(jié)合?？茖W(xué)家相信他們的見(jiàn)解或可以開(kāi)發(fā)新的、更具選擇性的癌癥藥物。
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