導(dǎo)讀
Tmc1和Tmc2基因突變導(dǎo)致家族遺傳性耳聾的作用機(jī)制，一直以來倍受關(guān)注。1月25日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院康利軍課題組在Neuron雜志上發(fā)表了最新研究論文，揭示TMC-1和TMC-2可通過恒定的背景Na+電流，維持神經(jīng)和肌肉細(xì)胞的靜息膜電位和興奮性，并調(diào)控相應(yīng)的行為范式。
眾所周知，生物體正常生命活動(dòng)的實(shí)現(xiàn)，依賴于身上的組織和細(xì)胞。而每一個(gè)具有生命力的細(xì)胞，都具有一定的興奮性，只要它活著，它就是“嗨”的!至于是活力四射的“嗨翻了”，還是茍延殘喘的“湊合嗨”，則取決于細(xì)胞膜上的種種離子通道的協(xié)同和配合程度了。
靜息膜電位，是衡量一個(gè)細(xì)胞興奮性程度的重要指標(biāo)，而背景Na+漏電流和背景K+漏電流在其中起到重要的調(diào)節(jié)作用。目前， NALCN蛋白家族，是唯一已知的背景Na+通道蛋白家族。它的突變會(huì)導(dǎo)致初生小鼠呼吸節(jié)律喪失，最終可憐的小鼠會(huì)因窒息而腦死亡。由此可見，沒有了背景Na+通道，連正常的呼吸都難以維持，這是多么恐怖的事情!
另外一個(gè)更悲痛的事實(shí)，我國每1000個(gè)新生兒中有2～3名聾兒，其中一半以上的新生聾兒是由致聾基因突變導(dǎo)致的遺傳性耳聾?？缒るx子通道樣蛋白(TMC，Transmembrane channel–like proteins)是一類新型的離子通道樣蛋白家族。TMC1是內(nèi)耳中聽毛細(xì)胞檢測(cè)聲波刺激所必須的組分，TMC1基因突變直接導(dǎo)致先天性耳聾。最新Nature雜志上發(fā)表的論文表明，通過CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)糾正Tmc1基因上的突變點(diǎn)，可以恢復(fù)突變小鼠的聽力。也有文獻(xiàn)報(bào)道TMC1是聽毛細(xì)胞感受聲波刺激的機(jī)械敏感離子通道，然而此假說還缺乏實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TMC蛋白家族中其他蛋白的生理功能和作用機(jī)制一直以來也所知甚少。
浙江大學(xué)康利軍課題組以秀麗隱桿線蟲(C. elegans)為模式，發(fā)現(xiàn)tmc-1和tmc-2基因突變會(huì)造成線蟲產(chǎn)卵缺陷，大量的蟲卵無法排出，直到母體肚子撐破。在作用機(jī)制的探索中，發(fā)現(xiàn)TMC-1和TMC-2蛋白可通過介導(dǎo)背景Na+電流(類似于NALCN蛋白家族)，來維持相關(guān)神經(jīng)元和肌肉細(xì)胞(NALCN/NCA在肌肉中無表達(dá)，TMC目前在肌肉中獨(dú)占鰲頭)的靜息膜電位和興奮性，進(jìn)而來調(diào)控線蟲的產(chǎn)卵行為。多么血淋林的事實(shí)，因?yàn)門MC蛋白功能的喪失，人類和小鼠耳聾失聰了，線蟲更是悲劇到難產(chǎn)致死。
也許有人會(huì)問，在蟲子中TMC蛋白是介導(dǎo)背景Na+電流影響細(xì)胞興奮性的，但是在哺乳動(dòng)物的同源蛋白是否也是這樣起作用的呢?于是，康利軍課題組將人源和鼠源的正常TMC蛋白表達(dá)在tmc基因突變體線蟲中，發(fā)現(xiàn)不僅可以拯救難產(chǎn)線蟲的缺陷表型，同時(shí)還可以恢復(fù)相關(guān)神經(jīng)元和肌肉細(xì)胞的節(jié)律性鈣振蕩和電生理膜電位以及背景Na+電流。因此，TMC蛋白在作用機(jī)制上具有著高度進(jìn)化保守性。也許不是“聽不見”，只是內(nèi)耳毛細(xì)胞還不足以興奮到“愿意聽見”，如同蟲子不是“不能生”，而是它的組織細(xì)胞疲軟到“生不動(dòng)”!有意思的是，以三環(huán)抗抑郁藥丙米嗪 (imiprimine)抑制或者基因敲除肌肉細(xì)胞上的背景K+離子通道，都可以拯救恢復(fù)tmc基因突變體的行為缺陷。因此，tmc基因相關(guān)遺傳缺陷有可能通過化學(xué)藥物調(diào)控或者基因編輯其相關(guān)作用蛋白(如K通道)而得以拯救恢復(fù)。此研究不僅提出了第二類背景鈉通道家族的可能，同時(shí)更為遺傳性耳聾和相關(guān)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病的早期診斷、治療和藥物開發(fā)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。
據(jù)悉，浙江大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)博士生岳曉敏、趙劍、碩士生李笑為論文的第一作者。浙江大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所研究員康利軍博士和弗洛里達(dá)大學(xué)衰老研究所肖睿博士為本論文的共同通訊作者。
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