FT-1518

　　Cat. No.: HY-107363

　　CAS No.: 1313026-58-2

　　新一代的“選擇性”mTOR 抑制劑，可同時阻斷 mTORC1 和 mTORC2 信號，提高了療效和安全性，同時增加這些抗癌藥物的治療潛力。

　　FT-1518 是一種納摩爾有效的選擇性 mTOR抑制劑。FT-1518 不僅表現(xiàn)出較高的口服生物利用度，而且表現(xiàn)出極好的微粒體穩(wěn)定性，對 CYP 沒有抑制活性。在單劑量口服小鼠異種移植模型中，F(xiàn)T-1518 顯示出高度的持續(xù)腫瘤暴露和靶向抑制。與雷帕霉素相比，抗增殖活性提高。與雷帕霉素類似物相比，F(xiàn)T-1518 在多個實體瘤異種移植中表現(xiàn)出劑量依賴性和更高的腫瘤生長抑制 (TGI)，并以良好的毒理學(xué)特征進入臨床實驗。

圖 1. FT-1518 的結(jié)構(gòu)

　　VU0155069

　　Cat. No.: HY-108612

　　CAS No.: 1130067-06-9

　　磷脂酶 D (PLD) 是一種重要的酶，負責(zé)產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使磷脂酸。磷脂酸參與 G 蛋白偶聯(lián)受體和受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。PLD 活性升高和過度表達與多種人類癌癥有關(guān)，包括乳腺癌、腎癌、胃癌和結(jié)直腸癌。有效和選擇性的小分子抑制劑可以進一步了解 PLD 在相關(guān)信號通路和疾病狀態(tài)中的作用。

　　VU0155069(CAY10593) 是一種選擇性磷脂酶 D1 (PLD1) 抑制劑，IC₅₀ 值為 46 nM。VU0155069在 Transwell 實驗測定中，強烈抑制幾種癌細胞系的侵襲性遷移。

圖 2. VU0155069 的結(jié)構(gòu)

　　CAY10594

　　Cat. No.: HY-121983

　　CAS No.: 1130067-34-3

　　CAY10594是一種有效的磷脂酶 D2 (PLD2) 抑制劑 (體外 IC₅₀=140 nM，細胞IC₅₀=110 nM)。CAY10594 在動物模型中高度抑制乳腺癌細胞的侵襲性遷移，并通過調(diào)節(jié)磷酸化 GSK-3β/JNK 軸改善撲熱息痛誘導(dǎo)的急性肝損傷。

圖 3. CAY10594 的結(jié)構(gòu)

　　ZW4864

　　Cat. No.: HY-132300

　　CAS No.: 2632259-93-7

　　Wnt/β-連環(huán)蛋白信號的異常與包括癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移在內(nèi)的許多疾病密切相關(guān)。ZW4864 是一種選擇性探索 β-連環(huán)蛋白相關(guān)生物學(xué)的化學(xué)探針。

　　ZW4864可以與 β-連環(huán)蛋白結(jié)合，并選擇性地破壞B細胞淋巴瘤 9 (BCL9) 和 β-連環(huán)蛋白之間的蛋白-蛋白相互作用 (PPI)，同時保留 β-連環(huán)蛋白/E-鈣粘蛋白 PPI。在患者來源的異種移植小鼠模型中，ZW4864 顯示出良好的藥代動力學(xué)特性并有效抑制 β-連環(huán)蛋白靶基因的表達。

圖 4. ZW4864 的結(jié)構(gòu)

　　JW67

　　Cat. No.: HY-108442

　　CAS No.: 442644-28-2

　　典型的 Wnt 信號在多種類型的人類癌癥中調(diào)控異常，在腫瘤細胞生長和進展中起著核心作用。

　　JW67是典型 Wnt 信號抑制劑，其 IC₅₀ 值為 1.17 μM。JW67 在破壞復(fù)合物的水平上特異性地抑制經(jīng)典 Wnt 信號途徑，在各種細胞報告系統(tǒng)、爪蟾雙軸形成試驗和基因表達譜分析中驗證了特異性。

　　在人類結(jié)直腸癌 (CRC) 細胞中，JW67 影響由 β-連環(huán)蛋白/GSK-3β/AXIN/APC/CK1 組成的多蛋白復(fù)合物 (該復(fù)合物可快速降低活性 β-連環(huán)蛋白，隨后下調(diào) Wnt 靶基因，包括 AXIN2、SP5 和 NKD1)。JW67 也可以抑制結(jié)直腸癌細胞生長。

圖 5. JW67 的結(jié)構(gòu)

　　MAP855

　　Cat. No.: HY-145702

　　CAS No.: 1660107-77-6

　　MEK1/2 突變被認(rèn)為是 BRAF/MEK 抑制劑治療的耐藥機制。

　　MAP855是一種新的 ATP 競爭性、選擇性MEK1/2 抑制劑，該抑制劑對野生型 (WT) 和突變型 MEK1/2 模型有效。MAP855 對 WT MEK1/2 和一組MEK1/2 突變細胞系的有同等抑制作用。在 BRAF 突變動物模型的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和療效研究中，MAP855 的分析顯示，其療效與臨床 MEK1/2 抑制劑相當(dāng)。

圖 6. MAP855 的結(jié)構(gòu)

　　KIF18A-IN-2

　　Cat. No.: HY-145802

　　CAS No.: 2600559-20-2

　　染色體不穩(wěn)定性 (CIN) 是癌癥的一個標(biāo)志，它是由有絲分裂過程中染色體分離錯誤引起的。針對 CIN 相關(guān)脆弱性是藥物開發(fā)中一種新興的治療策略。

　　KIF18A 是一種有絲分裂驅(qū)動蛋白，已被證明在維持雙極紡錘體完整性和促進 CIN 癌細胞活力方面發(fā)揮作用。KIF18A-IN-2是一種有效的 KIF18A 抑制劑 (IC₅₀=28 nM)。KIF18A-IN-2 在體內(nèi)引起顯著的有絲分裂阻滯，將導(dǎo)致細胞在有絲分裂或隨后的間期死亡。

圖 7. KIF18A-IN-2 的結(jié)構(gòu)

　　PD-1/PD-L1-IN-23

　　Cat. No.: HY-145774

　　CAS No.: 2597056-04-5

　　在過去十年中，基于免疫檢查點的癌癥免疫治療取得了長足的進步。PD-1/PD-L1蛋白?蛋白相互作用的小分子抑制劑因其缺乏或弱免疫原性、改善腫瘤滲透性、更好的口服生物利用度、控制性免疫相關(guān)不良反應(yīng) (IRAE) 和低成本而備受關(guān)注。

　　PD-1/PD-L1-IN-23是一種有效的PD-L1 抑制劑的酯類前藥，口服生物利用度高，在 PD-L1 人源化小鼠的腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤作用。在作用機制上，PD-1/PD-L1-IN-23 可上調(diào)細胞毒性 T 細胞和 NK 細胞而下調(diào)免疫抑制細胞來抑制腫瘤生長，通過促進抗腫瘤免疫而顯示出顯著的體內(nèi)抗腫瘤作用。

圖 8. PD-1/PD-L1-IN-23 的結(jié)構(gòu)

　　PROTAC-O4I2

　　Cat. No.: HY-141881

　　CAS No.: N/A

　　蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體 (PROTACs) 是一種降解靶蛋白的新技術(shù)。然而，由于缺乏靶蛋白的化學(xué)配體，目前其臨床應(yīng)用受到限制，例如，剪接因子 3B 亞單位 1 (SF3B1)。

　　PROTAC-O4I2可以選擇性降解SF3B1 并以 CRBN 依賴的方式誘導(dǎo)細胞凋亡。PROTAC-O4I2 在 K562 細胞中誘導(dǎo) FLAG-SF3B1 降解，IC₅₀ 值為 0.244 μM。PROTAC-O4I2 還誘導(dǎo) K562 WT 細胞凋亡 (apoptosis)。在果蠅腸道腫瘤模型中，PROTAC-O4I2 通過干擾干細胞的維持和增殖來提高存活率。

圖 9. PROTAC-O4I2 的結(jié)構(gòu)

　　diABZI-C2-NH2

　　Cat. No.: HY-137320

　　CAS No.: 2137975-93-8

　　干擾素基因刺激因子 (STING) 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一種受體，可傳播胞漿病原體衍生和自身 DNA 的天然免疫感應(yīng)。目前，調(diào)節(jié) STING 的化合物開發(fā)成為癌癥和傳染病治療以及作為疫苗佐劑的深入研究的焦點。

　　diABZI-C2-NH2是一種非環(huán)狀二核苷酸的STING 激動劑，對治療小鼠腫瘤具有系統(tǒng)有效性。在建立的同源的結(jié)腸腫瘤的小鼠模型中，靜脈注射 STING 激動劑 diABZI-C2-NH2，可產(chǎn)生強烈的抗腫瘤活性，并使腫瘤完全和持久地消退。

圖 10. diABZI-C2-NH2 的結(jié)構(gòu)

　　TH5427

　　Cat. No.: HY-125209

　　CAS No.: 2253744-56-6

　　由于底物網(wǎng)絡(luò)的多樣性，NUDIX 水解酶已成為核苷酸代謝酶的關(guān)鍵家族。NUDT5 (也稱為 NUDIX5) 參與 ADP 核糖和 8-氧代鳥嘌呤代謝，被鑒定為乳腺癌細胞激素依賴性基因調(diào)節(jié)和增殖的調(diào)節(jié)器。

　　先導(dǎo)化合物 TH5427是一種有前途的靶向NUDT5 抑制劑，阻止乳腺癌細胞中孕激素依賴的、PAR 衍生的核 ATP 合成和隨后的染色質(zhì)重塑、基因調(diào)控和增殖。因此，可用于進一步研究 NUDT5 活性和 ADP 核糖代謝。

圖 11. TH5427 的結(jié)構(gòu)

　　參考文獻

　　1. Alain C. Mita, et al. FT-1518, a new generation selective and potent mTORC1 and mTORC2 inhibitor: an in vitro and in vivo profile. Cancer Res (2017) 77 (13_Supplement):137.

　　2. Scott SA, et al. Design of isoform-selective phospholipase D inhibitors that modulate cancer cell invasiveness. Nat Chem Biol. 2009 Feb;5(2):108-17.

　　3. Wang Z, et al. Discovery of an Orally Bioavailable Small-Molecule Inhibitor for the β-Catenin/B-Cell Lymphoma 9 Protein-Protein Interaction. J Med Chem. 2021 Aug 26;64(16):12109-12131.

　　4. Lee SK, Bae GH, Kim YS, Kim HS, Lee M, Ghim J, Zabel BA, Ryu SH, Bae YS. A phospholipase D2 inhibitor, CAY10594, ameliorates acetaminophen-induced acute liver injury by regulating the phosphorylated-GSK-3β/JNK axis. Sci Rep. 2019 May 10;9(1):7242.

　　5. Poddutoori R, et al. Discovery of MAP855, an Efficacious and Selective MEK1/2 Inhibitor with an ATP-Competitive Mode of Action. J Med Chem. 2022 Mar 10;65(5):4350-4366.

　　6. Tamayo NA, et al. Targeting the Mitotic Kinesin KIF18A in Chromosomally Unstable Cancers: Hit Optimization Toward an In Vivo Chemical Probe. J Med Chem. 2022 Mar 24;65(6):4972-4990.

　　7. Liu L, et al. Syntheses, Biological Evaluations, and Mechanistic Studies of Benzo[c][1,2,5]oxadiazole Derivatives as Potent PD-L1 Inhibitors with In Vivo Antitumor Activity. J Med Chem. 2021 Jun 24;64(12):8391-8409.

　　8. Gama-Brambila RA, et al. A PROTAC targets splicing factor 3B1. Cell Chem Biol. 2021 Nov 18;28(11):1616-1627.e8.

　　9. Waaler J, et al. Novel synthetic antagonists of canonical Wnt signaling inhibit colorectal cancer cell growth. Cancer Res. 2011 Jan 1;71(1):197-205.

　　10. Ramanjulu JM, et al. Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity. Nature. 2018 Dec;564(7736):439-443.

　　11. Page BDG, et al. Targeted NUDT5 inhibitors block hormone signaling in breast cancer cells. Nat Commun. 2018 Jan 17;9(1):250.