對于癌癥治療，耐藥性的發(fā)生很大程度上限制了各類藥物對癌癥的臨床有效性。例如，激酶抑制劑vemurafenib, erlotinib 和 crizotinib，分別對有BRAF突變的黑色素瘤，EGFR突變或ALK移位的肺腺癌有臨床療效。大部分患者對此治療方法有反應(yīng)，腫瘤縮小或是病情穩(wěn)定。然而，臨床數(shù)據(jù)表明，以上抑制劑在六至十二個月內(nèi)會出現(xiàn)不同程度的耐藥性，阻礙了長期治療的成功性。
之前的研究已經(jīng)證實，這種耐藥性并不依賴于基因突變，而是有部分腫瘤細胞本身就存在逃避機制，在面對治療的時候選擇性地休眠。這種逃避機制可能是多個靶點共同作用的結(jié)果。很近的一項研究，實驗人員即選取了谷胱甘肽過氧化物酶 4(GPX4)作為目標探索了對抗腫瘤耐藥性的方法。
研究動態(tài)
舊金山分校的 Matthew Hangauer 博士和他的團隊，用大劑量拉帕替尼處理乳腺癌細胞系BT474，比較存活了9天的耐藥株細胞和未處理的細胞株之間基因活性的差異，他們發(fā)現(xiàn)，耐藥株細胞有較高水平的典型間充質(zhì)細胞（構(gòu)成骨、軟骨、肌肉、脂肪細胞）基因活性，但在細胞抵御氧化壓力的某些必要基因上不活躍。
圖1. 耐藥株細胞間充質(zhì)標志物顯著上調(diào)（圖片來源《Nature》）
由于間充質(zhì)細胞中谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）相對活躍，研究人員考慮是否耐藥株的生存能力也來自于GPX4？將耐藥株細胞的GPX4敲除之后，它們確實表現(xiàn)出了對氧化物的高敏感性。進一步使用一系列鐵富營養(yǎng)化合物（強氧化性）處理這些細胞，可以導(dǎo)致它們迅速死亡。這一發(fā)現(xiàn)頓時為解決癌細胞耐藥性的問題點亮了新的希望。
圖2. GPX4抑制劑導(dǎo)致的鐵富集，加速細胞氧化死亡（圖片來源《Nature》）
通過對其他類型腫瘤細胞的試驗，實驗人員驚喜地發(fā)現(xiàn)：GPX4抑制劑在所有的腫瘤中都有效。這些結(jié)果表明，結(jié)合腫瘤的靶向治療與GPX4抑制劑消除耐藥株細胞的能力，可能是在多種人類癌癥中預(yù)防復(fù)發(fā)的一個非常有前途的方法。但與多種藥物的聯(lián)合治療往往導(dǎo)致毒副作用增加，可能會危害患者的安全性和治療效果。Hangauer博士用另外一些實驗證實：GPX4抑制劑大幅提升耐藥癌細胞對氧化劑敏感性的特點，并不局限在短期內(nèi)，可應(yīng)用于靶向治療或化療完成一段時間之后。這種交錯的治療策略可能在臨床上有益于較大化效力，同時較小化由兩種藥物同時聯(lián)合治療可能預(yù)期的潛在毒性增加。總之，針對GPX4的這項研究，提出了防止腫瘤復(fù)發(fā)的新策略。
參考文獻：
[1] Matthew J. Hangauer,et al. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition. Nature. 9 November 2017.
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文獻使用產(chǎn)品
WEHI-539 是一種選擇性的 Bcl-XL 抑制劑，IC50 為 1.1 nM。
熱門產(chǎn)品線：
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抑制劑：
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