聚焦：臨床試驗(yàn)的分組序列設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)是在人類志愿者身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，目的是測(cè)試醫(yī)療干預(yù)措施對(duì)健康相關(guān)結(jié)果的影響。設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)需要仔細(xì)考慮如何利用現(xiàn)有的時(shí)間和資源收集的統(tǒng)計(jì)證據(jù)，但臨床試驗(yàn)需要格外謹(jǐn)慎，因?yàn)檠芯空哂胸?zé)任從倫理角度保障參與者的健康。與一次性收集所有數(shù)據(jù)的其他類型實(shí)驗(yàn)不同，臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)通常是在逐個(gè)記錄每個(gè)參與者或每組參與者的研究結(jié)果后才涓涓流出的。分組序列設(shè)計(jì)是幫助滿足臨床試驗(yàn)特定要求的常用方法之一。分組序列試驗(yàn)不是等到試驗(yàn)結(jié)束后再進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，而是在研究進(jìn)行期間對(duì)不完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行中期分析。如果中期分析提供了治療有效或無效的有力證據(jù)，試驗(yàn)就會(huì)提前結(jié)束。分組順序設(shè)計(jì)充分利用了臨床試驗(yàn)中典型的零散數(shù)據(jù)收集，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行多次分析，同時(shí)控制總體假陽性（I 型）誤差率。如果出現(xiàn)明顯的贏家或輸家，分組序貫試驗(yàn)就會(huì)提前結(jié)束試驗(yàn)，從而幫助研究人員履行道德義務(wù)，避免讓參與者接受劣質(zhì)治療。讓我們來探討一下如何使用Stata 18 中引入的gs 工具，為一項(xiàng)測(cè)試新藥療效的III 期研究設(shè)計(jì)分組序貫臨床試驗(yàn)。為減肥新藥設(shè)計(jì)分組序貫臨床試驗(yàn)近十年來，被歸類為胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）的藥物在治療2 型糖尿病和減肥方面越來越受歡迎。假設(shè)我們正在設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以比較我們的新型（虛構(gòu)的）GLP-1 RA--吡魯肽與對(duì)比治療藥物塞馬魯肽（品牌名Ozempic? 或Wegovy?）的療效。我們的目標(biāo)人群是患有肥胖癥的美國(guó)成年人，定義為體重指數(shù)達(dá)到或超過30。之前對(duì)肥胖成人進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，在為期30 周的研究中，塞馬魯肽的平均體重減輕了5.8 公斤，標(biāo)準(zhǔn)偏差為5.5 公斤。根據(jù)我們對(duì)吡魯肽的初步研究，我們預(yù)計(jì)30 周的平均減重為6.6 千克，標(biāo)準(zhǔn)偏差為7 千克。我們的試驗(yàn)將隨機(jī)分配一半的參與者到實(shí)驗(yàn)組，在那里他們將接受測(cè)試藥物吡魯魯肽，另一半被分配到對(duì)照組，在那里他們將接受參考藥物semaglutide。醫(yī)生將對(duì)參與者進(jìn)行30 周的隨訪，并測(cè)量從基線開始的體重減輕（以公斤為單位）。Stata 的gsdesign 命令用于計(jì)劃一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測(cè)試吡魯魯肽在肥胖成人減肥方面是否優(yōu)于semaglutide。我們首先指定每種藥物的減肥均值和標(biāo)準(zhǔn)差。我們還指定我們將在0.025 水平 （alpha（0.025）） 進(jìn)行單側(cè)檢驗(yàn)，并且我們需要90% 的功效 （功效 （0.9）） 來檢測(cè)指定的均值差異。一旦我們獲得了40%、60%、80% 和100%的數(shù)據(jù)（信息（40 60 80 100）），我們就會(huì)安排進(jìn)行分析。我們指定了efficacy（） 和futility（） 選項(xiàng)，以表明我們將使用誤差花費(fèi)的Kim-DeMets 設(shè)計(jì)計(jì)算療效和非約束性徒勞界限，參數(shù)為功效界限和無效性界限。graphbounds 選項(xiàng)告訴Stata 繪制設(shè)計(jì)供我們查看。

　　輸出結(jié)果的頂部會(huì)告訴我們計(jì)劃進(jìn)行的假設(shè)檢驗(yàn)、我們選擇的停止邊界以及我們指定的研究參數(shù)。H0（和Ha）條件下的預(yù)期樣本量是指如果零假設(shè)（或替代假設(shè)）為真，并且多次重復(fù)分組順序試驗(yàn)時(shí)所需的參與者平均人數(shù)。零假設(shè)和備擇假設(shè)下的預(yù)期樣本量分別為1,596.73 人和1,991.88 人，大大少于傳統(tǒng)固定樣本研究設(shè)計(jì)所需的2,604 個(gè)樣本，而后者的功率和I 型誤差相當(dāng)。第一次中期分析將在1 152 名參與者完成研究后進(jìn)行。我們將使用z 檢驗(yàn)來確定單側(cè)均值差異在0.025 水平上是否顯著，但我們不會(huì)像固定樣本研究那樣將z 統(tǒng)計(jì)量z1 與臨界值1.96 進(jìn)行比較，而是將其與療效和無效臨界值2.95 和0.01 分別進(jìn)行比較。如果z1 ≥ 2.95，我們將提前結(jié)束療效試驗(yàn)，因?yàn)槲覀円呀?jīng)證明吡魯肽是比塞馬魯肽更有效的減肥藥物。如果z1 < 0.01，我們可以以無效為由終止試驗(yàn)，以“放棄一個(gè)失去的事業(yè)”，從而節(jié)省資金，并防止參與者接受無效的治療。如果0.01 ≤ z1 < 2.95，我們將繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，直至第二次分析，計(jì)劃在收集到1726 名參與者的數(shù)據(jù)后進(jìn)行第二次分析。在圖中，我們用垂直虛線標(biāo)出了樣本量為1 152 時(shí)的第一次中期分析，也就是我們計(jì)算z 統(tǒng)計(jì)量z1 的時(shí)候。如果z1 高于有效性邊界，則位于藍(lán)色拒絕區(qū)域，我們可以拒絕H0。如果z1 低于無效邊界，則位于紅色接受區(qū)域，我們可以接受H0。如果z1 位于綠色延續(xù)區(qū)域，試驗(yàn)將繼續(xù)進(jìn)行下一步分析。隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，延續(xù)區(qū)域逐漸縮小，試驗(yàn)終止的可能性也越來越大。有效性邊界和無效性邊界的形狀由參數(shù)和控制，但在最終分析中，有效性邊界總是與無效性邊界相交，沒有繼續(xù)區(qū)域；試驗(yàn)必須停止，H0 被拒絕或接受。雖然接受H0 的概念在很多圈子里都是禁忌，但在分組序列設(shè)計(jì)中卻是一種由來已久的做法。

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