導(dǎo)讀 CRISPR的快速發(fā)展為很多疾病的治療帶來了全新的希望。5月1日，來自匹茲堡大學(xué)的一個(gè)科學(xué)家小組證實(shí)，基于“魔剪”CRISPR的一種新型基因療法能夠有效靶向致癌“融合基因”，改善侵襲性肝癌和前列腺癌小鼠的生存。這是基因編輯首次被用于特異性靶向癌癥融合基因。
5月1日，發(fā)表在Nature Biotechnology雜志上題為“Targeting genomic rearrangements in tumor cells through Cas9-mediated insertion of a suicide gene”的研究中，來自匹茲堡大學(xué)的一個(gè)科學(xué)家小組證實(shí)，基于“魔剪”CRISPR的一種新型基因療法能夠有效靶向致癌“融合基因”(fusion gene)，改善侵襲性肝癌和前列腺癌小鼠的生存。
該研究的通訊作者Jian-Hua Luo教授說：“這是基因編輯首次被用于特異性靶向癌癥融合基因。這真的非常令人興奮。因?yàn)檫@一成果可能為一種全新的癌癥治療方法奠定了基礎(chǔ)。”
融合基因通常與癌癥相關(guān);由其產(chǎn)生的異常蛋白能夠引發(fā)或促進(jìn)癌癥。Luo教授和他的研究小組先前曾鑒定出與復(fù)發(fā)和侵襲性前列腺癌相關(guān)的一組融合基因。今年早些時(shí)候，發(fā)表在Gastroenterology雜志上的一項(xiàng)研究(論文題目：1–FER Fusion Gene Is Expressed by Human Liver and Other Tumor Types and Has Oncogenic Activity in Mice)發(fā)現(xiàn)，這些融合基因中一個(gè)名為MAN2A1-FER的基因也存在于很多其它癌癥類型中，包括肝癌、肺癌和卵巢癌。該基因與腫瘤快速生長以及侵襲性相關(guān)。
在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們借助CRISPR-Cas9技術(shù)靶向了因基因融合形成的獨(dú)特DNA序列。研究小組利用病毒來遞送這一基因編輯工具。這一“神奇的剪刀”會(huì)“剪掉”融合基因的突變DNA，并用導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡的基因來替代它。由于融合基因只存在于癌細(xì)胞，不存在于健康細(xì)胞中，因此，這類新型基因療法特異性非常高。當(dāng)向臨床轉(zhuǎn)化時(shí)，這一療法可能帶來非常少的副作用。
利用小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，“編輯”癌癥融合基因?qū)е履[瘤大小縮小高達(dá)30%。在為期8周的觀察中，沒有小鼠表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移，所有的小鼠都存活了下來。相反，在對(duì)照組小鼠中(該組小鼠所接受的基因療法靶向的是另一個(gè)不存在于小鼠腫瘤中的融合基因)，腫瘤大小增加了近40倍;大部分小鼠被觀察到有轉(zhuǎn)移發(fā)生;此外，研究結(jié)束前，所有的小鼠都死亡了。
這項(xiàng)新成果提出了一種全新的抗癌途徑。Luo教授表示，相較于傳統(tǒng)的癌癥療法，這一新型基因療法的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，它的適應(yīng)性非常強(qiáng)。致使標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的一個(gè)常見問題是，癌細(xì)胞會(huì)通過進(jìn)化產(chǎn)生新的突變，而基于基因編輯技術(shù)的新療法能夠繼續(xù)靶向這些新突變，從而對(duì)抗疾病。未來，研究小組計(jì)劃測(cè)試這一方法能否完全根除疾病，而不是誘導(dǎo)部分緩解。
CRISPR等基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展為很多疾病的治療帶來了全新的希望。越來越多的科學(xué)家小組開始致力于對(duì)CRISPR技術(shù)治療價(jià)值的開發(fā)，其中涉及到的疾病包括了癌癥、艾滋病、失明、免疫缺陷病癥、杜氏肌營養(yǎng)不良癥等。以下是近期相關(guān)的具體研究成果：
Science Translational Medicine：基因編輯技術(shù)新突破，有望修復(fù)遺傳性免疫缺陷病癥
1月11日，Science Translational Medicine雜志上發(fā)表了題為“CRISPR-Cas9 gene repair of hematopoietic stem cells from patients with X-linked chronic granulomatous disease”的研究成果?；贑IRPSR技術(shù)，科學(xué)家們開發(fā)出一種新方法，用以修復(fù)源自X連鎖慢性肉芽腫病(X-linked chronic granulomatous disease)患者體內(nèi)的造血干細(xì)胞中的一種缺陷基因。當(dāng)移植到小鼠體內(nèi)后，這些經(jīng)過修復(fù)的造血干細(xì)胞產(chǎn)生了功能正常的白細(xì)胞。
Nature：用CRISPR構(gòu)建更有效的CAR-T細(xì)胞
2月22日，Nature雜志發(fā)表了題為“Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection”的研究成果?？茖W(xué)家們利用CRISPR-Cas9技術(shù)構(gòu)建了更有效的CAR-T細(xì)胞，并在小鼠中增強(qiáng)了腫瘤抑制作用。
Nature Communications：利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)可拯救失明小鼠
3月14日，Nature Communications發(fā)表了題為“Nrl knockdown by AAV-delivered CRISPR/Cas9 prevents retinal degeneration in mice”的研究成果，揭示了基于CRISPR的療法能夠阻止小鼠視網(wǎng)膜退化，進(jìn)而拯救失明小鼠。
Molecular Therapy：搭乘CRISPR快車，導(dǎo)彈式靶向剔除潛伏HIV
3月30日，Cell子刊Molecular Therapy雜志發(fā)表了題為“In Vivo Excision of HIV-1 Provirus by saCas9 and Multiplex Single-Guide RNAs in Animal Models”的研究成果。科學(xué)家們首次利用CRISPR有效剔除人源化小鼠多個(gè)器官中潛伏的人類艾滋病病毒。
Science Advances：使用CRISPR-Cpf1治療杜氏肌營養(yǎng)不良
4月12日，Science Advances雜志發(fā)表了題為“CRISPR-Cpf1 correction of muscular dystrophy mutations in human cardiomyocytes and mice”的研究成果。利用CRISPR-Cpf1系統(tǒng)，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員成功“糾正”了人類細(xì)胞和小鼠中的杜氏肌營養(yǎng)不良。
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