導(dǎo)讀

　　1月8日，一篇揭示“免疫系統(tǒng)干擾CRISPR實(shí)現(xiàn)疾病治療”的研究引起Nature的關(guān)注。雖然基因編輯被稱為“世紀(jì)發(fā)現(xiàn)”，為多種疾病、生命醫(yī)學(xué)研究帶來了很多驚喜，但是，它卻面臨著很多風(fēng)險(xiǎn)和未知，其中包括患者自身的免疫反應(yīng)。

　　CRISPR基因編輯技術(shù)自2013年以來就一直是研究熱點(diǎn)，在疾病治療上被寄予厚望?，F(xiàn)在，這一發(fā)表在bioRxiv(尚未進(jìn)行同行評(píng)議)上的最新研究卻揭示，人體自身的免疫系統(tǒng)會(huì)影響基于CRISPR的基因療法的效果。這一風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗，甚至于引發(fā)其他副作用。

　　何為CRISPR/Cas9?

　　CRISPR/Cas9天然存在于大多數(shù)細(xì)菌和古細(xì)菌中，是一種天然免疫系統(tǒng)，用于抵抗入侵的病毒及外源DNA。該系統(tǒng)的關(guān)鍵在于Cas酶在引導(dǎo)RNA(gRNA)的指引下負(fù)責(zé)切割特定的DNA序列。

　　近兩年，科學(xué)家們利用該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了基因刪除、插入、激活、大片段以及染色體敲除等可能，得益于這些操作，CRISPR技術(shù)在糾正致病突變、尋找癌癥免疫療法的必需基因、解決器官異種移植關(guān)鍵難題等領(lǐng)域創(chuàng)造了多個(gè)突破和成果。

　　最新研究：Cas酶引發(fā)免疫反應(yīng)

　　但是，斯坦福大學(xué)的兒科血液學(xué)專家Matthew Porteus、Kenneth Weinberg帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：外源的Cas9蛋白會(huì)引發(fā)持久的免疫反應(yīng)。他們分析了22名嬰兒、12名健康成年人血液樣本，以檢測(cè)免疫系統(tǒng)對(duì)兩種最常用Cas9酶的反應(yīng)。

　　結(jié)果顯示，79%的研究對(duì)象機(jī)體內(nèi)存在對(duì)抗SaCas9酶(來源于Staphlococcus aureus細(xì)菌)的抗體，另外，65%的參與者體內(nèi)表達(dá)有針對(duì)SpCas9酶(來源于Streptococcus pyogenes細(xì)菌)的抗體。

　　在類似的研究中，13名成年人中46%會(huì)產(chǎn)生攻擊SaCas9酶的T細(xì)胞。雖然在其他類型的Cas9酶試驗(yàn)中并沒有發(fā)現(xiàn)類似的免疫反應(yīng)，但是研究人員表示，這或許與有限的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)聯(lián)。

　　這意味著，機(jī)體內(nèi)特定的抗體會(huì)與血液中的Cas9酶結(jié)合，阻止其發(fā)揮編輯作用。靶向Cas9酶的T細(xì)胞會(huì)摧毀表達(dá)該蛋白的細(xì)胞，從而消滅被“糾正”的細(xì)胞，降低療效的同時(shí)可能會(huì)引發(fā)更嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。

　　CRISPR治療疾病?沒有那么簡(jiǎn)單

　　雖然CRISPR潛力很大，但是卻面臨很多未知。去年8月，張峰團(tuán)隊(duì)在Nature期刊發(fā)文表示，個(gè)體基因組的差異可能會(huì)阻礙Cas9酶作用于正確的基因目標(biāo)，從而削弱CRISPR技術(shù)精準(zhǔn)編輯人類基因組的能力。遺傳變異會(huì)讓CRISPR 系統(tǒng)無法編輯目標(biāo)DNA，甚至于編輯錯(cuò)誤的位點(diǎn)。

　　除了基因組不同之外，免疫系統(tǒng)也同樣存在個(gè)體差異。但是，科研界對(duì)CRISPR背后的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)關(guān)注度相對(duì)較小。

　　在基因療法領(lǐng)域，不少患者在接受治療之前需要提前篩查免疫系統(tǒng)對(duì)病毒載體的反應(yīng)。因此，美國(guó)一家致力于基因編輯研發(fā)的Intellia Therapeutics公司正在以嚙齒類、靈長(zhǎng)類動(dòng)物為模型，評(píng)估免疫系統(tǒng)對(duì)CRISPR療法的影響。

　　并不是“潑冷水”

　　2016年，Matthew Porteus帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成了CRISPR基因編輯技術(shù)治療鐮刀形細(xì)胞貧血癥的嘗試——他們從患者體內(nèi)采集干細(xì)胞，利用CRISPR糾正造成鐮狀細(xì)胞貧血病的基因突變，再將這些重新恢復(fù)正常(生成正常紅細(xì)胞)的干細(xì)胞回輸至小鼠體內(nèi)。因?yàn)镃RISPR編輯工作發(fā)生在體外，所以，這一治療策略似乎不太可能受到免疫系統(tǒng)的干擾。

　　現(xiàn)在，Matthew Porteus希望這一最新研究能夠讓大家重視免疫排斥問題。他認(rèn)為，規(guī)避這一風(fēng)險(xiǎn)有潛在的解決方案——開發(fā)一個(gè)不會(huì)感染人類Cas9系統(tǒng);改造Cas9酶，使其免于免疫系統(tǒng)的攻擊。

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