SM-7368

　　Cat. No. : HY-116626CAS No. : 380623-76-7基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9) 在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。SM-7368以濃度依賴性方式抑制 TNF-α 誘導(dǎo)的 MMP-9mRNA 轉(zhuǎn)錄物和蛋白表達(dá)。SM-7368 強(qiáng)烈抑制 TNF-α 誘導(dǎo)的 NF-κB 活性，但不抑制 AP-1 活性。此外，SM-7368 對 TNF-α 誘導(dǎo)的 HT1080 人纖維肉瘤細(xì)胞系的侵襲也有強(qiáng)烈抑制作用。

圖 1. SM-7368 的結(jié)構(gòu)

　　UK122

　　Cat. No. : HY-111056CAS No. : 940290-58-4尿激酶型纖溶酶原活劑 (uPA) 是一種高度限制性絲氨酸蛋白酶，在多種生理和病理過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。強(qiáng)有力的臨床和實驗證據(jù)表明，uPA 表達(dá)升高與癌癥發(fā)展、轉(zhuǎn)移和患者生存期縮短相關(guān)。UK122 對 uPA 活性有強(qiáng)抑制作用。在無細(xì)胞間接 uPA 測定中，UK122 的 IC₅₀ 為 0.2 μM。該化合物對凝血酶、胰蛋白酶、纖溶酶和組織型纖溶酶原活劑等其他絲氨酸蛋白酶沒有或幾乎沒有抑制作用，表明其對 uPA 的高度特異性。UK122 對 CFPAC-1 細(xì)胞的細(xì)胞毒性較小 (IC₅₀>100 μM)，但顯著抑制該胰腺癌細(xì)胞系的遷移和侵襲。

圖 2. UK122 的結(jié)構(gòu)

　　UniPR129

　　Cat. No. : HY-123607

　　CAS No. : 1639159-47-9

　　Eph/ephrin 系統(tǒng)是一個新興的癌癥治療靶點，但缺乏有效、穩(wěn)定和口服生物利用的化合物，這阻礙了該領(lǐng)域的發(fā)展。

　　UniPR129是一種有效的具有口服活性的 Eph/ephrin拮抗劑，有抗血管生成作用。該化合物抑制 ephrin-A1 依賴的 EphA2 靈活，抑制體外 HUVEC 管形成，也在雞胚絨毛尿囊膜試驗中 VEGF 誘導(dǎo)的血管形成。UniPR139 代表著在尋找靶向 Eph/ephrin 系統(tǒng)的分子方面向前邁出了一步，并為未來的體內(nèi)研究提供了一種新的藥理學(xué)工具。

圖 3. UniPR129 的結(jié)構(gòu)

　　SR7826

　　Cat. No. : HY-19353CAS No. : 1219728-20-7在良性前列腺增生患者中，前列腺平滑肌張力增加可能導(dǎo)致膀胱出口梗阻和隨后的下尿路癥狀。因此，藥物治療旨在抑制前列腺平滑肌收縮。多項研究表明，LIM 激酶 (LIMK) 促進(jìn)平滑肌收縮。體外實驗證明，電場刺激、Alpha 1 epinephrine 受體激動劑 phenylephrine 和甲氧嘧啶以及 TXA2 類似物 U46619 等都能誘導(dǎo)前列腺平滑肌收縮，TXA2激動劑 SR7826抑制這些因素引起的收縮作用。在 WPMY-1 細(xì)胞中，SR7826 導(dǎo)致肌動蛋白絲斷裂，活性降低。該化合物可以用于前列腺癌的預(yù)防研究。

圖 4. SR7826 的結(jié)構(gòu)

　　(Z)-SU5614

　　Cat. No. : HY-18952ACAS No. : 1055412-47-9蛋白酪氨酸激酶 (PTK) FLT3 是急性髓系白血病 (AML) 很常見的一種單一基因突變誘因，在大約 30% 的 AML 患者中都發(fā)現(xiàn)了這一基因突變。PTK 抑制劑 SU5614對 FLT3 具有抑制活性，并在表達(dá)活化 FLT3 的 Ba/F3 和 AML 細(xì)胞系中選擇性誘導(dǎo)生長停滯、凋亡和細(xì)胞周期停滯。SU5614 可逆轉(zhuǎn) FLT3 配體 (FL) 在 FL 依賴細(xì)胞中的抗凋亡和促增殖活性。在表達(dá)未靈活FLT3 或無 FLT3 蛋白的白血病細(xì)胞系中未發(fā)現(xiàn) SU5614 的細(xì)胞毒性活性。在生化水平上，SU5614 下調(diào)了高磷酸化 FLT3 受體及其下游靶點、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和靈活子 (STAT) 3、STAT5 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 以及 STAT5 靶基因 BCL-X (L) 和 p21 的活性。

圖 5. (Z)-SU5614 的結(jié)構(gòu)

　　DS-7423

　　Cat. No. : HY-141805CAS No. : 1222104-37-1磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)-AKT信號通路在各種類型的癌癥中經(jīng)常被靈活，一些針對該通路的抑制劑已被開發(fā)為潛在的癌癥治療藥物。在卵巢透明細(xì)胞腺癌（OCCA）中，PI3K/mTOR通路經(jīng)常通過各種的突變被激靈活。DS-7423是一種新型的 PI3Kα (IC₅₀=15.6 nM)小分子抑制劑，也是 mTOR (IC₅₀=34.9 nM)的抑制劑，同時也能抑制PI3K的其他亞型 (IC₅₀值：PI3Kβ=1143 nM；PI3Kγ=249 nM；PI3Kδ=262nM)。目前已經(jīng)完成實體瘤的 I 期臨床試驗。

圖 6. DS-7423 的結(jié)構(gòu)

　　Garsorasib

　　Cat. No. : HY-145571CAS No. : 2559761-14-5KRAS 是實體瘤中很常見的癌基因之一，大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變，包括 胰腺癌，結(jié)腸癌和 肺癌。然而，KRAS 靶向藥較為稀少。在 KRAS 基因突變中，有 97% 發(fā)生在 12 號或 13 號氨基酸殘基，包括 G12C、G12D、G13D 等，G12C 突變很常見。KRAS G12C 突變約發(fā)生在 14% 的肺腺癌 (NSCLC 很常見亞型)、4% 的大腸癌和 2% 的胰腺癌中。Garsorasib 是一種有效的KRAS G12C抑制劑，其 IC₅₀值為 10 nM。Garsorasib 具有研究胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌或肺癌 (非小細(xì)胞肺癌) 等多種癌癥的潛力。

圖 7. Garsorasib 的結(jié)構(gòu)

　　VY-3-135

　　Cat. No. : HY-145953CAS No. : 1824637-41-3乙酰輔酶 A 是一種極其重要且作用廣泛的代謝物，參與許多細(xì)胞過程，包括脂肪酸合成、ATP 生產(chǎn)和蛋白質(zhì)乙?；：芙难芯勘砻?，癌細(xì)胞通過上調(diào)乙酰輔酶 A 合成酶2 (ACSS2)，來應(yīng)對營養(yǎng)素利用率低和缺氧的刺激，可將醋酸鹽作為代替營養(yǎng)源。腫瘤中 ACSS2 的基因缺失抑制了多種癌癥的生長。VY-3-135 在體外和體內(nèi)阻斷 ACSS2活性。VY-3-135 作為單一藥物具有抑制作用，可抑制乳腺腫瘤生長。

圖 8. VY-3-135 的結(jié)構(gòu)

　　結(jié)語：

　　近年來，隨著對腫瘤生物學(xué)研究的深入，打開了腫瘤靶向治療的新視角。因此，利用腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的生物學(xué)差異，靶向腫瘤治療成為一種有前途的抗癌策略。我們相信，根據(jù)腫瘤學(xué)研究的新見解，不斷提出新的治療策略，攻克癌癥指日可待。

　　參考文獻(xiàn)

　　1. Lee HY, et al. A small compound that inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced matrix metalloproteinase-9 upregulation. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Oct 21;336(2):716-22.

　　2. Zhu M, et al. Identification of a novel inhibitor of urokinase-type plasminogen activator. Mol Cancer Ther. 2007 Apr;6(4):1348-56.

　　3. Giorgio C, et al. Pharmacological evaluation of new bioavailable small molecules targeting Eph/ephrin interaction. Biochem Pharmacol. 2018 Jan;147:21-29.

　　4. Yu Q, et al. Inhibition of human prostate smooth muscle contraction by the LIM kinase inhibitors, SR7826 and LIMKi3. Br J Pharmacol. 2018 Jun;175(11):2077-2096.

　　5. Spiekermann K, et al. The protein tyrosine kinase inhibitor SU5614 inhibits FLT3 and induces growth arrest and apoptosis in AML-derived cell lines expressing a constitutively activated FLT3. Blood. 2003 Feb 15;101(4):1494-504.

　　6. Park JH, et al. Human cardiac stem cells rejuvenated by modulating autophagy with MHY-1685 enhance the therapeutic potential for cardiac repair. Exp Mol Med. 2021 Sep;53(9):1423-1436.

　　7. https://patents.google.com/patent/WO2021213521A1/en?oq=WO2021213521

　　8. Miller KD, et al. Targeting ACSS2 with a Transition-State Mimetic Inhibits Triple-Negative Breast Cancer Growth. Cancer Res. 2021;81(5):1252-1264.