肺癌是很常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在全球所有癌癥類型中居首位，其中，85% 以上為非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。在過去發(fā)展中，對 NSCLC 的治療模式發(fā)生了重大改變: 這主要是因為有生物標(biāo)記物可用于選擇患者進行靶向治療和免疫治療。
關(guān)于腫瘤免疫治療
免疫系統(tǒng)處理腫瘤細(xì)胞有一系列過程，被稱為癌癥免疫周期 (Cancer-Immunity Cycle , CIC)，此循環(huán)的步驟如下圖所示
圖 1. 癌癥免疫周期示意圖[3]
1）腫瘤細(xì)胞抗原的釋放；2）腫瘤抗原呈遞；3）T 細(xì)胞的啟動和靈活；4）T 細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)運；5）T 細(xì)胞向腫瘤的浸潤；6）T 細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞；7）殺死腫瘤細(xì)胞
在癌癥免疫周期的每一步，許多因素都有助于驅(qū)動或抑制抗腫瘤免疫。而聰明的腫瘤細(xì)胞并不會乖乖等著被免疫系統(tǒng)清除，會通過改變自身特性或干擾腫瘤微環(huán)境而影響機體的抗腫瘤免疫循環(huán)，發(fā)生免疫逃避，并終發(fā)展成惡性腫瘤。
抑制性免疫檢查點如程序性死亡蛋白 1 及其配體 (PD-1/PD-L1) 的相互作用幫助腫瘤逃避機體免疫系統(tǒng)的攻擊，影響 CIC 的啟動。還有其它免疫抑制因素包括可溶性介質(zhì)如 IL-1β、TGF-β 等會損害腫瘤抗原呈遞的能力，從而間接導(dǎo)致 T 細(xì)胞啟動和靈活不理想，或抑制內(nèi)皮細(xì)胞上粘附分子的表達(dá)，以阻止 T 細(xì)胞浸潤 (影響步驟 5)。此外，在過表達(dá) PD-L1 的情況下，腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞會損害 CD8+ 細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的活性 (影響步驟 7)。所以，針對上述問題，免疫治療應(yīng)運而生。
靶向免疫檢查點抑制劑
“檢查點” 免疫治療可以 “看穿” 腫瘤的逃逸并允許免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞，從而恢復(fù)和維持抗腫瘤免疫，增效應(yīng) T 細(xì)胞的反應(yīng)。針對 PD-1 及其配體 PD-L1 或細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞抗原 4 (CTLA-4) 的免疫檢查點抑制劑(ICI) 的引入使 NSCLC 的治療發(fā)生了革命性的變化。
PD-1/PD-L1：很常見的免疫檢查點，過表達(dá) PD-L1 的腫瘤細(xì)胞可以逃避 CD8+細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，當(dāng)抑制腫瘤細(xì)胞表面的 PD-L1 與 T 淋巴細(xì)胞表面的 PD-1 結(jié)合，可靈活先天性或適應(yīng)性免疫反應(yīng)并摧毀腫瘤細(xì)胞。2015年，美國 FDA 批準(zhǔn)了一個免疫檢查點抑制劑 Nivolumab。
CTLA4：表達(dá)在細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞上的一種免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)器，CTLA4 抑制劑可以抑制 CTLA4 受體與其配體 B7 的結(jié)合，從而通過靈活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)幫助免疫細(xì)胞清除腫瘤。如針對小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 的免疫靶向治療藥是完全針對 CTLA-4 蛋白的人源化單克隆抗體——伊匹單抗。
圖 2. PD-L1 和 CTLA4 免疫檢查點抑制劑的作用機制[7]
此外，新的免疫檢查點，如淋巴細(xì)胞靈活基因 3 (LAG-3) 也備受關(guān)注。
LAG-3 抗體 Eftilagimod Alpha 聯(lián)合帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的 II 期臨床試驗已在進行中。此外，LAG-3 和 PD-L1 的四價雙特異抗體 MGD013 在晚期實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中安全性和耐受性的Ⅰ期臨床研究也正在研究中。
靶向腫瘤微環(huán)境中的可溶性介質(zhì)
腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，尤其是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，它們調(diào)節(jié)許多細(xì)胞活動，包括新陳代謝、增殖、細(xì)胞和組織修復(fù)，在產(chǎn)生局部和全身炎癥中也發(fā)揮重要作用。在腫瘤微環(huán)境中，除了治療抵抗外，這些因子與腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。細(xì)胞因子和趨化因子都是肺癌治療的可選靶點。
例如，TGF-β 是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，是免疫穩(wěn)態(tài)和耐受性的重要執(zhí)行者。在癌細(xì)胞中，TGF-β 促進 CD4+ T 細(xì)胞向 Treg 細(xì)胞的分化，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中大量充斥著 Treg 細(xì)胞，終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。TGF-β 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在 NSCLC 中顯著改變，并且在功能上與該疾病的致瘤和轉(zhuǎn)移過程相關(guān)。
如 M7824 是人源化 IgG1 型雙功能融合蛋白，N 端可識別并結(jié)合 PD-L1，C 端可結(jié)合 TGF-βII 受體，它同時阻斷 PD-L1 和 TGF-β 兩條信號通路，解除免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)，提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
圖 3. TGF-β 抑制腫瘤適應(yīng)性免疫[9]
免疫治療面對的耐受問題
盡管有患者初從免疫治療中獲益，但仍然存在耐藥性問題。腫瘤免疫逃逸與傳統(tǒng)的耐藥性有一些區(qū)別。對于大多數(shù)傳統(tǒng)療法，耐藥性可通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)部特定蛋白質(zhì)的表達(dá)來介導(dǎo)，例如腫瘤細(xì)胞通過藥物外排泵將細(xì)胞毒性藥物排出，啟動基因組編輯功能誘導(dǎo)治療靶點的表達(dá)喪失，或補償性信號通路的上調(diào)等。腫瘤免疫治療的耐藥性機制更加依賴于其與免疫微環(huán)境的相互作用，主要包括以下三個方面：
圖 4. 腫瘤免疫治療的耐藥性機制[11]
a. 腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。在暴露于免疫檢查點抑制劑期間，腫瘤細(xì)胞發(fā)生相關(guān)基因的改變，促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境。免疫抑制腫瘤微環(huán)境的特征包括：樹突狀細(xì)胞功能和效應(yīng)T細(xì)胞浸潤減弱，PD-L1 表達(dá)升高，MHC I 表達(dá)降低等。
b. 有缺陷的抗原處理和呈遞。由于 MHC I 或 β2 微球蛋白 B2M 的缺失，腫瘤細(xì)胞可能無法呈遞抗原，或干擾抗原呈遞的其它機制。
c.T 細(xì)胞耗竭。精疲力竭的 T 細(xì)胞分泌較低數(shù)量的腫瘤殺傷細(xì)胞因子 (如 IL-2、TNF-α 和 IFN-γ)，并表現(xiàn)出增殖能力降低、細(xì)胞毒性低和抗腫瘤免疫反應(yīng)降低。
免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)治療的模式
聯(lián)合治療被認(rèn)為是克服耐受的一種方法。其基本理論是：化療藥物誘導(dǎo)的免疫環(huán)境中腫瘤抗原和 PD-L1 表達(dá)的增加可能會增強免疫治療的療效。發(fā)表于 Lancet Oncology 的一項III 期臨床研究的結(jié)果顯示，相比單純化療 (卡珀+白蛋白紫杉醇)，免疫聯(lián)合化療（Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇）用于 EGFR/ALK 野生型非鱗 NSCLC 患者的一線治療，在總生存期 (OS) 和無進展生存期 (PFS) 上都帶來了顯著的臨床獲益。
根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)不同的化學(xué)免疫療法用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。NMPA 批準(zhǔn)的幾種抗 PD-1 抗體也用于聯(lián)合化療的方案。
小結(jié)
人類和癌癥的對抗已經(jīng)從關(guān)注細(xì)胞毒性療法轉(zhuǎn)向增強抗腫瘤免疫。事實上除了文中提到的免疫檢查點抑制和靶向腫瘤微環(huán)境中的可溶性介質(zhì)，許多針對非小細(xì)胞肺癌的疫苗在過去十年中也進行了大規(guī)模的 III 期試驗，用于增強 T 細(xì)胞對特異性腫瘤抗原的反應(yīng)。
免疫療法在全世界范圍內(nèi)延長了癌癥患者的生命，但治療耐受問題也不容忽視。但是有理由相信，相比于簡單粗暴的“一刀切”式化療，調(diào)節(jié)人體自我防御功能的免疫療法以及聯(lián)合療法將會為癌癥患者帶去更大的生機！
相關(guān)產(chǎn)品
Pembrolizumab 是一種 PD-1 人源 IgG4 抗體抑制劑，可用于癌癥研究。
Nivolumab 是一種 PD-1 人源 IgG4 抗體抑制劑，用于晚期 (轉(zhuǎn)移性) 非小細(xì)胞肺癌的研究。
Ipilimumab 是一種人源單克隆抗體 IgG1κ，發(fā)揮抗 CTLA-4 活性。
ASK120067 是一種有效的口服活性 EGFRT790M 抑制劑，對 EGFRWT 具有選擇性，是用于非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 研究的第三代 EGFR-TKI。
Vactosertib (EW-7197) 是一種有效的，具有口服活性且具有 ATP 競爭性靈活素受體樣激酶 5 (ALK5) 抑制劑，具有強大的抗轉(zhuǎn)移活性和抗癌作用。
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參考文獻(xiàn)
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